Nouveau traitement de l’HTAP avec un mécanisme d’action différent

Le sotatercept, un médicament contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), se trouve en phase de développement clinique très avancée. Les résultats de la première étude de phase III achevée prouvent son efficacité et indiquent même une action réussie sur le remodelage vasculaire pulmonaire typique de l’HTAP.

L’HTAP est une maladie évolutive qui est essentiellement due à un remodelage vasculaire pulmonaire entraînant un épaississement ainsi qu’une rigidification des parois vasculaires, et donc un rétrécissement de la lumière. Selon le Prof. Marius Hoeper de l’Université de Hanovre, c’est le fait d’un déséquilibre entre les mécanismes prolifératifs et antiprolifératifs.

Les médicaments utilisés dans le traitement de l’HTAP se basent chacun sur l’une des trois voies physiopathologiques pertinentes: celles de l’oxyde nitrique (NO), de l’endothéline et de la prostacycline. Actuellement en phase de développement clinique, le sotatercept possède un mécanisme d’action qui diffère fortement de celui des autres substances. Il intervient dans le remodelage en inhibant l’activine tout en rétablissant l’équilibre entre les voies prolifératives et antiprolifératives. Théoriquement, cette intervention dans le remodelage permettrait non seulement de ralentir l’évolution de la maladie, mais peut-être même d’inverser le remodelage. Les données issues du modèle animal, qui montrent que les cellules des parois vasculaires épaissies entrent en apoptose sous traitement par le sotatercept, suscitent de tels espoirs.^1,2

Lors du congress de l’ACC 2023, M. Hoeper a présenté les résultats de l’étude de phase III STELLAR, qui a évalué le sotatercept dans une population de 323 patients souffrant d’HTAP.³ La durée moyenne de la maladie était de 9 ans. À l’inclusion dans l’étude, 60% de la population présentait des symptômes sévères sous traitement maximal par trois médicaments contre l’HTAP. Les patients ont été randomisés pour recevoir de façon concomitante du sotatercept ou un placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 7,5mois. Le critère d’évaluation primaire était la modification de la distance de marche en 6 minutes (6MWD) à la semaine 24.

Critère d’évaluation primaire et 8 des 9 critères d’évaluation secondaires atteints

L’étude STELLAR a atteint le critère d’évaluation primaire. Les patients du groupe sous sotatercept ont présenté en moyenne une amélioration de leur 6MWD de 40,8m (groupe sous placebo: –1m). L’avantage était statistiquement significatif et dépassait également le seuil de 33m, considéré comme cliniquement pertinent.

En outre, huit des neuf critères d’évaluation secondaires ont été atteints. La classe fonctionnelle et la qualité de vie se sont améliorées sous sotatercept, et les taux de NT-proBNP ont diminué. Le sotatercept s’est également révélé significativement supérieur au placebo en ce qui concerne le délai d’aggravation clinique, un «clinical worsening event» étant défini par le décès, la détérioration de la capacité à l’effort ou l’hospitalisation due à l’HTAP. Alors que 9 patients (5,5%) du groupe sous sotatercept ont connu un tel événement, ils étaient 42 (26,3%) du groupe sous placebo, ce qui correspond à une réduction du risque relatif de 84%.

M. Hoeper qualifie les résultats concernant un critère d’évaluation exploratoire de particulièrement encourageants. Une réduction de 13,9mmHg de la pression artérielle pulmonaire a été obtenue dans le groupe sous sotatercept par rapport à celui sous placebo. «C’est la réduction de la pression artérielle pulmonaire la plus impressionnante observée jusqu’à présent chez des patients ayant reçu un traitement préalable. Pour moi, ce signal fort indique que nous parvenons réellement à obtenir une certaine régression des modifications déjà survenues dans les vaisseaux pulmonaires. Cela reste toutefois encore une hypothèse qui doit être examinée dans d’autres études», a-t-il déclaré. Le sotatercept a été généralement bien toléré, les effets indésirables les plus fréquents étant de légères complications hémorragiques (nez, palais) ainsi que des télangiectasies. La pertinence sur le long terme des effets secondaires doit être étudiée de manière plus approfondie.

Actuellement, deux études de phase III portant sur le sotatercept sont en cours: l’une est menée chez des patients souffrant d’HTAP nouvellement diagnostiqués, l’autre chez une population plus gravement malade que celle de l’étude STELLAR.

Conclusion

Chez les patients souffrant d’HTAP recevant un traitement de fond stable, le sotatercept a entraîné une plus forte amélioration de la capacité à l’effort (6MWD) que le placebo.