Mise à jour du congrès de l’EASL

Du 21 au 24 juin, Vienne a accueilli le plus grand rassemblement mondial sur le thème de l’hépatologie: le congrès annuel de l’European Association for the Study of the Liver (EASL). Nous vous parlons de l’événement HepCup, lors duquel des experts suisses ont résumé les points forts du congrès de l’EASL sous la modération de notre membre de l’Editorial Board, le PD Dr méd. Dr phil. nat. David Semela.

Virus de l’hépatite delta

L’infection par le virus de l’hépatite delta (VHD) survient en concomitance (co-infection) avec une infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou comme surinfection sur le terrain d’une infection VHB existante. Le VHD est un «virus défectif» qui a besoin de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B (AgHBs) pour se répliquer. L’infection par le VHD est l’hépatite virale la plus agressive. Elle évolue souvent rapidement et peut entraîner une fibrose hépatique avancée ou une cirrhose du foie ainsi que des complications associées (Fig. 1).¹ Environ 10 à 20 millions de personnes dans le monde sont infectées par le VHB/VHD. En Suisse, le nombre de personnes co-infectées par le VHB/VHD est estimé à 2000–2300. Le risque de VHD est particulièrement élevé chez les personnes infectées par le VIH et le VHB.²

Conformément aux recommandations de pratique clinique pour la prise en charge de l’infection par le VHD présentées lors du congrès de l’EASL de cette année,³ un traitement temporaire par l’interféron alpha pégylé (PEG-IFN-α) seul ou en combinaison avec le médicament antiviral bulévirtide* doit être initié au stade précoce de l’hépatite chronique. L’objectif à ce stade de la maladie est la guérison. L’idéal est alors d’obtenir une perte de l’AgHBs plus un ARN du VHD indétectable 24 semaines après la fin d’un traitement de ≥48 semaines. «La perte de l’AgHBs est déjà difficile à obtenir en cas d’infection simple par le VHB», a déclaré le Prof. Dr méd. Beat Müllhaupt de l’Hôpital universitaire de Zurich. Les études cliniques utilisent donc souvent un ARN du VHD indétectable comme critère d’évaluation alternatif. Plus la maladie est avancée, plus la monothérapie par le bulévirtide ainsi que le contrôle de la maladie et la prévention des complications en tant que objectifs thérapeutiques sont importants (Fig. 2).

Hormis le bulévirtide, premier représentant des «inhibiteurs d’entrée», les nouveaux traitements du VHD comprennent le lonafarnib, un inhibiteur de la prénylation, les polymères d’acides nucléiques (NAP) et les analogues de nucléosides (NUC). Ces derniers sont utilisés comme traitement combiné de l’infection par le VHB sous-jacente.⁴ Selon les nouvelles directives, un traitement combiné par les NUC est indiqué dans les cas suivants: en cas de VHD et de cirrhose du foie (LC) décompensée, que l’ARN du VHB soit détectable ou non, en cas de VHD et de LC compensée, si l’ARN du VHB a été détecté, et au stade non cirrhotique, si l’ARN du VHD est ≥2000UI/ml.

Le polypeptide synthétique bulévirtide ressemble à l’AgHBs et bloque le site d’entrée du VHD/VHB dans les hépatocytes en se liant et en inactivant le récepteur NTCP. Dans l’étude de phase III, les patients atteints de LC compensée et décompensée ont été randomisés pour recevoir un traitement sur 144 semaines à 2mg de bulévirtide OD ou à 10mg OD par voie sous-cutanée (SC). Le groupe témoin n’a pas été traité pendant 48 semaines et a ensuite reçu 10mg de bulévirtide OD pendant 96 semaines. Comme l’ont montré les résultats de l’étude après 48 semaines, 45% ont atteint le critère d’évaluation primaire à la faible dose de bulévirtide et 48% à la dose plus élevée: la combinaison d’un ARN du VHD indétectable ou d’une diminution de l’ARN du VHD ≥2log₁₀UI/ml plus d’une normalisation de l’ALAT.⁵ Les résultats de l’analyse intérimaire après une durée d’étude de 96 semaines, y compris le groupe témoin avec un traitement initié tardivement, ont maintenant été présentés au congrès de l’EASL. Il s’est avéré que plus le traitement par le bulévirtide était poursuivi longtemps, meilleure était la réponse virologique et biochimique.⁶ Cette conclusion a également été tirée d’une autre analyse portant sur des patients qui n’avaient initialement pas ou que partiellement répondu au traitement par le bulévirtide et chez lesquels une réponse virologique ainsi qu’une amélioration du taux d’ALAT ont pu être démontrées pour la plupart après 96 semaines.⁷ Une petite analyse rétrospective de données de vie réelle a fourni des résultats prometteurs sur le traitement (off-label) par le bulévirtide chez les patients atteints de VHD et de LC décompensée. Sur les 15 patients, 67% ont présenté une réponse thérapeutique virologique, 47% une normalisation de l’ALAT, 27% une amélioration du score de Child-Pugh (de B à A) et 27% une diminution de l’ascite.⁸ À l’exception de légères réactions au site d’injection, le traitement a été bien toléré.

Les résultats de l’étude de phase III D-LIVR menée sur 48 semaines ont également été présentés. Celle-ci avait comparé la sécurité et l’efficacité du lonafarnib (LNF, 50mg BID) plus ritonavir (RTV, 100mg BID en booster) ou d’un traitement combiné LNF plus RTV (même dosage que ci-dessus) plus PEG-IFN-α à 180µg QW chez des patients atteints de VHD et d’une maladie hépatique compensée, d’une monothérapie par PEG-IFN-α à 180µg QW ou d’un placebo. Le critère d’évaluation primaire était la combinaison d’une diminution de l’ARN du VHD ≥2log₁₀UI/ml plus une normalisation de l’ALAT. Les résultats ont montré que les deux traitements par le LNF étaient significativement supérieurs au traitement par le placebo. La meilleure efficacité a été obtenue en combinant le LNF/RTV avec l’IFN. Toutefois, environ 15 à 20% des patients ont interrompu leur traitement au cours de la première année.⁹

Cirrhose du foie et hypertension portale

La nomenclature des maladies stéatosiques du foie (SLD) constitue une nouveauté importante. Pour en savoir plus, consultez la rubrique «Late breaking News» dans les premières pages de ce numéro. Le resmetirom, un agoniste sélectif des récepteurs β des hormones thyroïdiennes, est nouveau et très prometteur dans le traitement de la NASH («nonalcoholic steatohepatitis»). L’analyse de l’étude de phase III MAESTRO-NASH présentée à l’EASL avait évalué le traitement par le resmetirom, à 100mg ou à 80mg, ou par un placebo pendant 52 semaines chez près de 1000 patients atteints de NASH et de fibrose hépatique.¹⁰ Les critères d’évaluation primaires étaient la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose ou une amélioration de la fibrose de ≥1 stade sans aggravation de l’activité de la stéatose. L’étude a été positive: 30% (100mg) et 26% (80mg) des patients sous resmetirom ont présenté une résolution de la NASH par rapport à 10% de ceux sous placebo, et 26% (100mg) et 24% (80mg) ont présenté une amélioration de la fibrose par rapport à 14% (placebo). Une amélioration du LDL-C et des enzymes hépatiques a également été observée.¹⁰ «Le resmetirom serait le premier médicament entraînant une amélioration de la fibrose hépatique en même temps qu’une résolution de la NASH», a déclaré la Prof. Dr méd. Annalisa Berzigotti de l’Hôpital universitaire de Berne. L’étude se poursuivra pendant 54 mois, ce qui permettra peut-être de répondre à la question de la réduction des événements cliniques.

Les modulateurs du facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) constituent un autre groupe de médicaments qui pourrait être intéressant pour le traitement des patients atteints de NASH. Principalement sécrétée par le foie, l’hormone FGF21 régule l’homéostasie des glucides et des lipides, et influence également le poids corporel. Ces dernières années, plusieurs études ont montré un effet positif du modulateur du FGF21 éfruxifermine sur la fibrose chez les patients atteints de NASH et de cirrhose du foie compensée.^11,12 Les résultats de l’étude de phase IIb ENLIVEN contrôlée contre placebo, qui a porté sur l’analogue du FGF21 pégozafermine chez des patients atteints de NASH et présentant un score de fibrose de 2 à 3, ont été présentés au congrès. Ils ont révélé que le traitement par le modulateur FGF21 aux 3 doses (15mg QW, 30mg QW, 44mg Q2W) sur 24 semaines a entraîné une amélioration de la fibrose et de la NASH dans tous les sous-groupes. Une réduction de ≥1 stade de fibrose a été mise en évidence chez ≥45% des patients présentant un score de fibrose de 4. De même, aucune différence pertinente n’a été observée entre les doses bihebdomadaires et hebdomadaires en ce qui concerne les biomarqueurs étudiés, tels que la rigidité du foie. Le traitement par la pégozafermine n’a entraîné aucun problème de sécurité pertinent, l’effet indésirable le plus fréquent étant les nausées. Le traitement préalable par un analogue du GLP-1 semblait entraîner un effet thérapeutique additif. Les résultats de l’étude ont été publiés en même temps dans le «New England Journal of Medicine».¹³ Une étude de phase III est prévue.

Il convient également de mentionner les résultats d’une étude randomisée contrôlée contre placebo (ERC) réalisée en Inde, qui ont montré que l’utilisation de la naltrexone pouvait aider au sevrage alcoolique chez les patients présentant une ALD («alcohol-related liver disease») et une cirrhose du foie. Ainsi, 62% des patients ont atteint l’abstinence sous traitement d’appoint par la naltrexone pendant 12 semaines par rapport à 22% sous placebo. Le traitement a été bien toléré. Chez un des 50 patients du bras sous naltrexone, le traitement a dû être interrompu en raison d’effets indésirables.

Les résultats de l’étude Liverhope-Efficacy ont également été présentés au congrès de l’EASL. L’étude de phase III avait pour but de déterminer si le traitement par la simvastatine (20mg OD) plus rifaximine (1200mg OD) pendant 12 mois pouvait prévenir l’insuffisance hépatique aiguë ou chronique chez les patients atteints de LC décompensée. Le traitement combiné n’a malheureusement ni permis de réduire le délai jusqu’à la survenue d’un premier événement de ce type (critère d’évaluation primaire) ni montré de bénéfice en ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires, tels que la survie sans transplantation.¹⁴

En revanche, une ERC portant sur le traitement par le rivaroxaban (10mg OD), un inhibiteur du facteur Xa, chez des patients atteints de LC, de troubles modérés de la fonction hépatique et d’une hypertension portale (HTP) cliniquement significative a donné des résultats intéressants.¹⁵ Au préalable, plusieurs études avaient suggéré que l’anticoagulation pouvait améliorer à la fois le risque de complications et la survie des patients atteints d’HTP ou de thrombose de la veine porte.^16,17 Bien que le recrutement des patients se soit avéré difficile et que seuls 99 patients aient pu être randomisés au lieu des 180 prévus, la différence concernant le critère d’évaluation combiné primaire (survenue de la première décompensation hépatique ou décès ou transplantation hépatique) était significative par rapport au placebo. Le traitement par le rivaroxaban a entraîné plus d’hémorragies (non liées à l’HTP) que le placebo (33,8% vs 13,6%), mais pas plus de fortes hémorragies. Les auteurs de l’étude ont conclu que la prophylaxie par le rivaroxaban chez les patients atteints de LC, d’insuffisance hépatique modérée et d’HTP prolongeait la survie sans complications, sans augmenter le risque d’hémorragies sévères. «Il est préférable d’attendre que d’autres données d’études soient disponibles avant d’utiliser le rivaroxaban chez ce groupe de patients», a déclaré la professeure.

Maladies hépatiques cholestatiques ou héréditaires

Les patients — ou plutôt les patientes, car la cholangite biliaire primitive (CBP) touche principalement les femmes d’âge moyen qui ne présentent aucune réponse biochimique ou présentent une réponse insuffisante au traitement de première intention par l’acide ursodésoxycholique (UDCA) après 6 à 12 mois de traitement, mais un risque élevé de progression de la maladie — devraient être suivis de près et recevoir un traitement de deuxième intention par l’acide obéticholique (OCA; seul ou en association avec l’UDCA). Les autres options sont un traitement d’appoint off-label par des fibrates (bézafibrate, fénofibrate), le budésonide ou un traitement dans le cadre d’études cliniques.

L’OCA et le bézafibrate entraînent tous deux une diminution de la phosphatase alcaline (PA). Elle constitue un paramètre de substitution important en cas de CBP: «Plus la valeur PA est élevée sous UDCA, meilleur est le résultat», a déclaré le Prof. Dr méd. Andreas Kremer de l’Hôpital universitaire de Zurich. Deux études récentes montrent que c’est également le cas pour le traitement par l’OCA ou le bézafibrate: ces deux agents ont permis d’améliorer la survie sans transplantation des patients atteints de CBP.^18,19 En outre, deux études en vie réelle ont révélé que la trithérapie par le bézafibrate permettait d’améliorer la réponse biochimique des patients qui présentaient une réponse insuffisante au traitement combiné UDCA/OCA.^20,21 L’analyse intérimaire d’une étude de phase III randomisée contrôlée qui a porté sur la trithérapie UDCA plus OCA (5 à 10mg OD) plus bézafibrate (400mg OD) sur 3 mois a été présentée au congrès de l’EASL. Celle-ci a mis en évidence que la trithérapie entraînait une réponse biochimique nettement supérieure à celle des autres traitements actifs. 60% des patients traités ont vu leur PA se normaliser dans les 4 semaines. Après 12 semaines, tous les patients ont également présenté une normalisation de la bilirubine et de l’ALAT, et 70% une normalisation de la γ-GT.²²

Le traitement de la cholangite sclérosante primitive (CSP) par l’UDCA permet d’obtenir une amélioration des valeurs de laboratoire. «Cependant, ce traitement n’entraîne aucune amélioration histologique claire ni augmentation de la survie globale», a déclaré l’intervenant. Différents principes actifs sont à l’étude pour le traitement de la CSP, notamment le cilofexor, un agoniste du récepteur du farnésoïde X (FXR), qui a montré une réduction dose-dépendante de la PA dans une étude de phaseII chez des patients atteints de CSP sans cirrhose du foie. L’étude de phase III PRIMIS randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, qui a ensuite été lancée chez des patients atteints de CSP et présentant un score de fibrose de 0 à 3, a été interrompue prématurément, car la probabilité d’atteindre le critère d’évaluation primaire, à savoir une réduction du risque de progression de la fibrose par rapport au placebo, a été estimée à moins de 10%.²³ «Bien que les agonistes FXR agissent sur la cholestase, le traitement par le cilofexor n’a pas eu d’effet positif sur la PA ou la concentration totale d’acide biliaire, mais seulement un léger signal anti-inflammatoire concernant l’ALAT», a déclaré A. Kremer. Les examens non invasifs, tels que le test ELF ou l’élastographie hépatique, ont indiqué une progression de la maladie dans le groupe sous placebo et celui sous traitement actif. L’acide norucholique (NorUDCA), qui fait actuellement l’objet d’une étude de phase III, pourrait être utilisé pour traiter la CSP. Les résultats sont attendus au plus tôt dans un an.

Hépatite auto-immune

Selon les directives européennes, le traitement classique de l’hépatite auto-immune repose sur les corticostéroïdes systémiques et l’azathioprine (AZA).²⁴ En cas de réponse thérapeutique insuffisante, l’International Autoimmune Hepatitis Group recommande de passer aux métabolites de l’AZA ou au mycophénolate mofétil (MMF).²⁵ L’essai CAMARO a comparé le traitement de première intention par le MMF par rapport à l’AZA, tous deux en association avec la prednisolone (diminution progressive jusqu’à 5mg OD) chez 70 patients atteints d’hépatite auto-immune. Il a été démontré que le traitement combiné par le MMF a entraîné une rémission biochimique chez 56% des patients, définie comme la normalisation de l’ALAT et de l’IgG totale (critère d’évaluation primaire).²⁶ En comparaison, ce chiffre était de 29% pour le traitement combiné par l’AZA (p=0,014). Le traitement combiné par le MMF a également obtenu de meilleurs résultats en ce qui concerne la tolérance que celui par l’AZA. «Sur la base de ces résultats, l’utilisation du mycophénolate mofétil devrait être envisagée comme traitement de première intention de l’hépatite auto-immune», a déclaré le spécialiste. Une étude observationnelle rétrospective menée auprès de la plus grande cohorte d’hépatites auto-immunes au monde a montré l’importance d’obtenir une réponse thérapeutique biochimique. Parmi les patients inclus, 32% présentaient une rémission biochimique incomplète et 37% ont développé une cirrhose du foie après une durée de suivi médiane de 8 ans. Les prédicteurs du développement d’une cirrhose du foie comprenaient différents syndromes, tels que la CBP et la CSP, ainsi qu’une absence de réponse biochimique au traitement.²⁷ «La normalisation des valeurs hépatiques doit toujours être l’objectif du traitement de l’hépatite auto-immune», a déclaré A. Kremer.

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