Maladies auto-immunes du foie

La cholangite biliaire primitive (CBP), l’hépatite auto-immune (HAI) ainsi que la cholangite sclérosante primitive (CSP) font partie du spectre des maladies rares du foie et représentent souvent un défi tant sur le plan diagnostique que thérapeutique.

Le syndrome métabolique, la consommation excessive d’alcool et les hépatites virales chroniques sont responsables de plus de 95% des maladies chroniques du foie dans le monde. En raison d’une prévalence globale plus faible, la diversité des maladies rares du foie glisse souvent en périphérie du champ de perception diagnostique. Il est particulièrement important de poser rapidement un diagnostic, de mettre en place un traitement à temps et d’empêcher ainsi la progression de la maladie vers une cirrhose hépatique dans ce groupe de patient·es. Les représentants des maladies auto-immunes du foie, en particulier, apparaissent de temps à autre en association avec des maladies systémiques rhumatismales et sont abordés dans cet article.

Cholangite biliaire primitive (CBP)

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique cholestatique auto-immune des voies biliaires de petit à moyen calibre, qui entraîne une perte de tolérance immunologique aux cellules épithéliales biliaires en raison d’une prédisposition génétique et de divers facteurs environnementaux.¹

La CBP touche principalement les femmes (jusqu’à 80% des cas) et les symptômes les plus fréquents sont des démangeaisons profondes, notamment nocturnes, associées à une asthénie. Les analyses de laboratoire révèlent un écart de la phosphatase alcaline (PAL), de la gamma-glutamyl-transférase (γ-GT) et, le cas échéant, de la bilirubine. Sur le plan sérologique, la présence d’anticorps antimitochondries dirigés contre le complexe pyruvate déshydrogénase, sous-unité E2 (AMA-M2) peut fournir des indications diagnostiques supplémentaires. Si les AMA-M2 ne sont pas détectables, la présence des sous-ensembles d’anticorps antinucléaires (ANA) dirigés contre SP100 et GP210 peut orienter le diagnostic dans la bonne direction. Un minimum de deux des trois critères de diagnostic, à savoir un écart des paramètres de cholestase, une sérologie auto-immune positive et/ou des modifications typiques de la CBP révélées à la biopsie, doivent être détectables pour pouvoir poser le diagnostic de CBP.

L’acide ursodésoxycholique (AUDC; 13–15mg/kgPC), un acide biliaire tertiaire, est prescrit comme traitement de première intention; il a un effet cytoprotecteur et favorise la sécrétion biliaire de bicarbonate.¹ Environ 30 à 40% des patient·es ne répondent cependant pas de manière adéquate à ce traitement (défini par une élévation persistante de l’aspartate-aminotransférase [ASAT] ou de la PAL ≥1,5x limite supérieure de la normale [LSN] et l’absence de normalisation de la bilirubine après 6 mois de traitement [critères de Paris 2]).² L’absence de réponse à l’AUDC est associée à une progression plus rapide de la maladie et à un risque accru d’événements de décompensation (saignement de varice, encéphalopathie hépatique et ascite), de transplantation hépatique et de mortalité.³

En deuxième intention, il est donc possible de prescrire en complément de l’acide obéticholique,⁴ un agoniste du récepteur farnésoïde X, ou du bézafibrate (BZF; 400mg/j), un agoniste du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)/pregnane X receptor (PXR) autorisé en premier lieu pour l’hypertriglycéridémie. Une amélioration de la réponse biochimique (30% [AUDC + BZF] par rapport à 1% [AUDC] après 15 mois)⁵ ainsi qu’un effet positif sur la survie sans transplantation ont été démontrés sous traitement d’appoint par le bézafibrate en particulier (67% de réduction du critère d’évaluation commun décès/transplantation hépatique dans le groupe BZF+AUDC; RR: 0,3253 [IC à 95%: 0,1936–0,5466; p<0,0001]).⁶ Malgré les options thérapeutiques mentionnées, la survie globale sans transplantation à 10 ans s’élève à 83,1%. La présence d’une maladie avancée du foie accompagnée de signes d’hypertension portale cliniquement significative (survie sans transplantation à 10 ans: 57,4%), mais aussi l’absence de réponse au traitement de première intention par l’AUDC, sont associées à un pronostic plus défavorable.^3,7

Hépatite auto-immune (HAI)

Avec une prévalence de 15–25/100000,⁸ l’hépatite auto-immune (HAI) fait également partie des maladies rares du foie. Déclenchée par des facteurs environnementaux, tels que des infections virales, une perte de tolérance immunologique se produit avec l’apparition de lymphocytes T CD4+ et CD8+ autoréactifs dirigés contre les antigènes hépatocytaires.⁹

La maladie peut se manifester pour la première fois à tout âge et est nettement plus fréquente chez les femmes que les hommes (env. 4:1).⁸ L’éventail des troubles cliniques s’étend des évolutions asymptomatiques aux premières manifestations très aiguës avec coagulopathie, encéphalopathie hépatique et ictère au sens d’une insuffisance hépatique aiguë (jusqu’à 6% des cas), en passant par des troubles non spécifiques, tels que la fatigue, les arthralgies et les douleurs abdominales hautes.⁸ En raison de l’évolution souvent subclinique et donc du diagnostic tardif, une cirrhose compensée peut déjà être diagnostiquée chez environ un tiers des patient·es lors de la première manifestation.⁸

Un écart des transaminases associé à un rapport ASAT/ALAT (quotient de De-Ritis) <1 indique un événement hépatique, mais ne donne pas encore d’indication claire sur l’étiologie sous-jacente. Un écart des gammaglobulines ou des taux élevés d’IgG constituent un autre indice dans les analyses de laboratoire.

En sérologie auto-immune, les ANA, les ASMA («anti-smooth muscle antibodies»), les anticorps (AC) anti-LKM-1 et 3 («liver and kidney microsome»), les AC anti-LC-1 («liver cytosol»), les AC anti-SLA/LP («soluble liver antigen/liver-pancreas»), les AC pANCA («atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies») et les AC Ro52 peuvent être détectés, mais ils ne sont souvent que peu spécifiques à eux seuls.⁸ La biopsie hépatique est un autre outil de diagnostic qui fournit des informations supplémentaires importantes pour la pose du diagnostic en mettant en évidence des modifications histologiques typiques de l’HAI, telles que l’hépatite d’interface. Le score de l’International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) a été établi pour intégrer différents paramètres diagnostiques dans la pose du diagnostic de l’HAI. Il permet d’évaluer la validité d’un diagnostic d’HAI (Tab. 1).¹⁰

Sur le plan thérapeutique, les patient·es atteint·es d’une HAI reçoivent un traitement d’induction par un corticostéroïde oral (1mg/kgPC) associé à une immunosuppression par l’azathioprine. Les transaminases doivent en premier lieu avoir baissé de 25% au cours des deux premières semaines de traitement.⁸ Dès la normalisation des gammaglobulines et des ALAT («biochemical response»), le traitement doit être poursuivi pendant deux ans supplémentaires, mais au moins trois ans au total, avant de pouvoir tenter d’arrêter le traitement immunosuppresseur (risque de récidive: 50 à 90% en 12 mois).⁸ Chez les patient·es qui n’ont pas encore développé de cirrhose hépatique, un traitement immunosuppresseur par le budésonide (9mg/j) peut également être commencé, ce qui permet d’éviter les effets secondaires de la corticothérapie systémique.⁸ Sous traitement, les patient·es atteint·es d’HAI ont une espérance de vie normale. Les indicateurs d’un pronostic plus défavorable sont un diagnostic tardif et une activité inflammatoire histologique élevée.

Cholangite sclérosante primitive (CSP)

La cholangite sclérosante primitive est une inflammation chronique auto-immune rare (incidence: 1:200000)¹¹ des voies biliaires intra- et extrahépatiques qui, en cas d’activité persistante de la maladie, conduit à des sténoses fibreuses des voies biliaires et donc à une obstruction de l’écoulement de la bile.¹² La CSP touche principalement les hommes (3:1), généralement âgés de moins de 40 ans,¹² et s’accompagne dans 70% des cas d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (généralement une colite ulcéreuse).¹³

Elle se manifeste souvent par une élévation des paramètres de cholestase.^12,14 Une grande partie des patient·es atteint·es sont encore asymptomatiques au moment du diagnostic, mais nombre d’entre eux développent des douleurs abdominales hautes récurrentes, des démangeaisons, un ictère et de la fatigue au cours de l’évolution de la maladie.¹⁵ Un net écart des transaminases indique souvent une hépatite auto-immune concomitante au sens d’un syndrome de chevauchement HAI, qui touche jusqu’à 14% des patient·es atteint·es de CSP.¹⁶ Une élévation significative de la bilirubine peut être le signe d’une sténose significative au niveau des voies ou d’un carcinome cholangiocellulaire (CCC) – une complication à long terme redoutée, à laquelle il faut penser en particulier en cas de fièvre, de perte de poids et de douleurs abdominales concomitantes.^12,16

Il n’existe aucun auto-anticorps spécifique permettant de confirmer ou d’exclure la présence d’une CSP. Les pANCA sont retrouvés dans 80% des cas, mais ils sont relativement peu spécifiques.¹² Sur le plan diagnostique, la cholangiopancréatographie par résonance magnétique (CPRM) joue un grand rôle, car elle permet souvent de bien visualiser les sténoses typiques des voies biliaires en «collier de perles» (86% de sensibilité, 94% de spécificité). L’examen invasif par cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) reste réservé aux cas avec intention thérapeutique invasive ou suspicion clinique persistante, malgré une CPRM négative.^12,17 On s’abstient de plus en plus de pratiquer une biopsie hépatique pour diagnostiquer la CSP, sauf en cas de suspicion d’hépatite auto-immune concomitante ou de CSP des petits canaux (concerne environ 9% des patient·es).^11,17

L’AUDC est l’option thérapeutique la plus répandue et il continue d’être administré – malgré les recommandations controversées des directives^18,19 et l’absence d’effet thérapeutique sur des critères d’évaluation cliniquement significatifs (survie, transplantation hépatique)²⁰ – à une dose de 13–15mg/kgPC, car une diminution de la PAL a pu être observée dans les études réalisées jusqu’à présent.²¹

Des études basées sur des populations de patient·es caucasien·nes atteint·es de CSP et bénéficiant d’un traitement généralisé par l’AUDC ont montré que la survie globale à 10 ans était de 65%.²² Le jeune âge au moment du diagnostic, le sexe féminin et la CSP des petits canaux sont associés à un meilleur pronostic, alors que les sténoses des voies biliaires, les récidives de cholangite, une colite ulcéreuse concomitante, la cirrhose hépatique et l’hypertension portale sont des facteurs très défavorables pour le pronostic.¹²

Littérature: