«Jamais auparavant autant de progrès n’avaient été accomplis en néphrologie»

Le traitement médicamenteux de l’insuffisance rénale chronique (IRC) a beaucoup évolué ces dernières années. Mais des nouveautés voient également le jour concernant la définition de l’IRC et l’estimation du débit de filtration glomérulaire. La Prof. Dre méd. Sophie De Seigneux, médecin-chef du service de néphrologie et d’hypertension aux Hôpitaux universitaires de Genève, a donné un aperçu des principales avancées dans le domaine de l’IRC lors de la session Hot Topics de l’assemblée annuelle de la SSN.

Une nouvelle formule: CKD-EPI 2021

La formule «CKD-EPI 2009» utilisée jusqu’à présent pour estimer le débit de filtration glomérulaire (DFGe) comprend un coefficient correspondant à ce que l’on appelle la «correction du facteur racial» chez les personnes à la peau noire. Ce coefficient repose sur une observation notée dans la cohorte initiale: on y avait constaté des taux de créatinine plus élevés chez les Afro-Américains que dans le reste de la population, pour des valeurs de DFGm identiques. Depuis quelque temps, ce coefficient suscite une discussion aux États-Unis, étant donné que la race n’est pas une caractéristique biologique, mais un concept social. Le groupe de travail de la National Kidney Foundation et de l’American Society of Nephrology (NFK-ASN) recommande donc depuis peu l’utilisation d’une nouvelle formule sans correction du facteur racial (CKD-EPI 2021).^1,2

Le groupe d’Andrew S. Levey a évalué différentes formules de DFGe en s’appuyant sur un vaste ensemble de données.³ Il s’est avéré que la formule basée sur la créatinine utilisée jusqu’à présent, qui a recours à l’âge, au sexe et à la race, sous-estime le DFG mesuré (DFGm) de 3,7ml/min/1,73m² en moyenne chez les Noirs, et dans une moindre mesure chez les non-Noirs (médiane: 0,5ml/min/1,73m²). La suppression de la correction du facteur racial dans la formule actuelle a pour effet une sous-estimation médiane de 7,1ml/min/1,73m² du DFGm chez les Noirs. La nouvelle formule basée sur la créatinine, qui utilise l’âge et le sexe et exclut la race, sous-estime également le DFGm chez les Noirs (médiane: 3,6ml/min/1,73m²) et le surestime chez les Non-Noirs (médiane: 3,9ml/min/1,73m²). Une estimation plus précise et des différences moins importantes entre les Noirs et les Non-Noirs sont obtenues en utilisant la nouvelle formule associant la créatinine et la cystatine C, qui exclut également le facteur racial.

«À Genève, à l’issue d’une discussion approfondie, nous avons décidé d’utiliser la nouvelle formule basée sur la créatinine, étant donné que nous avons une population très mixte à Genève et que la nouvelle formule est plus équitable. Du reste, nous avons toujours hésité à utiliser ce coefficient également pour les Africains. En effet, l’introduction de ce dernier repose uniquement sur des observations notées chez les Afro-Américains et n’a jamais été validée dans des populations noires en dehors des États-Unis», a expliqué S. De Seigneux. «Par ailleurs, la marge d’erreur pour un DFG estimé, qui présente toujours un certain écart par rapport au DFG mesuré, est acceptable dans la pratique clinique quotidienne.»

Pour le dépistage de l’IRC, la KDIGO recommande d’utiliser non seulement la créatinine sérique mais aussi la cystatine C sérique pour l’estimation du DFG, celle-ci étant ainsi plus précise.⁴ «Je pense que nous devons encore discuter de cette recommandation. Personnellement, je ne suis pas convaincue de cette stratégie, car elle engendre des coûts plus élevés et je ne suis pas certaine qu’elle améliore sensiblement le traitement – sauf dans de rares cas particuliers», selon la spécialiste.

Des valeurs seuils de DFG spécifiques à l’âge

Une autre nouveauté concerne la définition de l’IRC ou plutôt la valeur seuil de DFGe. Jusqu’à présent, la valeur limite établie pour le diagnostic d’une IRC est de 60ml/min/1,73m² pour tous les groupes d’âge. Sur la base d’une vaste revue de la littérature, Delanaye et al. ont toutefois pu mettre en évidence que le DFGe diminue continuellement avec l’âge, même chez les personnes en bonne santé rénale.⁵ De plus, le seuil de DFGe à partir duquel le risque de décès est accru n’est pas le même pour tous les groupes d’âge. Chez les jeunes, le risque augmente dès un DFGe <75ml/min/1,73m², chez les personnes âgées seulement à partir de <45ml/min/1,73m². Les auteurs demandent donc, pour définir l’IRC, d’utiliser une valeur limite de DFG plus élevée chez les jeunes et plus basse chez les personnes âgées.⁵ Ceci aurait pour conséquence, d’une part, de réduire l’incidence de l’IRC dans la population âgée et d’éviter des traitements inutiles. D’autre part, un début d’insuffisance rénale pourrait être détecté plus tôt chez les jeunes, à un moment où une atteinte rénale progressive peut encore être évitée.

Dans le cadre d’une vaste étude de cohorte portant sur plus de 200000 participants, les effets de l’utilisation de valeurs seuils spécifiques à l’âge ont été évalués par rapport à une valeur seuil fixe.⁶ Il s’est avéré que, chez les sujets âgés, l’utilisation d’une valeur seuil plus basse spécifique à l’âge n’avait aucune influence sur le risque d’insuffisance rénale ou de décès d’origine rénale. Les critères actuels de l’IRC, qui utilisent la même valeur seuil de DFGe pour tous les groupes d’âge, entraînent une surestimation de la charge de l’IRC dans la population âgée, des surdiagnostics et des traitements inutiles chez de nombreuses personnes présentant une perte de DFG liée à l’âge. «Ce qui montre que l’utilisation de valeurs seuils spécifiques à l’âge est probablement appropriée», a déclaré S. DeSeigneux.

Traitement médicamenteux de l’IRC

Comme chacun sait, en 2021, les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont été intégrés dans les directives KDIGO pour le traitement de l’IRC.⁴ Les résultats concernant l’utilisation de la finérénone, un antagoniste non stéroïdien des récepteurs des minéralocorticoïdes, ne sont pas encore pris en compte dans ces directives. Agarwal et al. ont réalisé une analyse post-hoc de l’étude FIDELIO-CKD et de l’étude CREDENCE.⁷ À première vue, les résultats des deux études sont très différents. Concernant le critère d’évaluation primaire, l’étude FIDELIO-CKD a révélé une réduction du risque de 18% sous finérénone et l’étude CREDENCE une réduction du risque de 30% sous canagliflozine. Les critères d’inclusion et d’exclusion, la population étudiée et la définition du critère d’évaluation (rénal pour l’étude FIDELIO-CKD, cardiaque pour l’étude CREDENCE) étant différents dans les deux études, les résultats ne peuvent toutefois pas être comparés directement. Dans l’analyse post-hoc désormais publiée, ces différences devraient être corrigées: ainsi, seuls les sujets de l’étude FIDELIO-CKD répondant aux critères d’inclusion de l’étude CREDENCE ont été inclus dans l’analyse, et un critère d’évaluation cardio-rénal composite a été utilisé. Dans ces conditions, on obtient également une réduction du risque relatif de 26% pour la finérénone.

Après correction des différences entre les études, il apparaît donc que la canagliflozine et la finérénone réduisent de la même manière le risque cardio-rénal chez les patients atteints d’IRC, souffrant de diabète de type 2 et présentant une albuminurie élevée. «Cette analyse plaide en faveur de l’intégration de la finérénone dans les directives pour la population de patients concernée», a conclu la spécialiste avant d’ajouter: «Dans les dernières directives de la Société suisse de néphrologie, la finérénone est déjà mentionnée comme option thérapeutique supplémentaire pour les patients atteints d’IRC souffrant de diabète de type 2.»⁸

Traitement de l’hyperphosphatémie

Le traitement de l’hyperphosphatémie par des chélateurs du phosphate, qui inhibent l’absorption intestinale du phosphate, s’accompagne de difficultés pour la plupart des patients. C’est pourquoi de nouvelles substances sont recherchées de manière intensive. Le ténapanor et EOS789, qui inhibent la résorption intestinale du phosphate en bloquant le transport passif (paracellulaire) ou actif (transcellulaire), sont deux candidats prometteurs.

L’étude AMPLIFY, publiée en 2021, a révélé que l’hyperphosphatémie chez les patients dialysés peut être mieux traitée en associant le ténapanor à un chélateur du phosphate qu’en ayant recours à un chélateur du phosphate seul.⁹ En outre, l’administration complémentaire de ténapanor permet de réduire la dose quotidienne de chélateur du phosphate de 14,7 comprimés en moyenne à 3 comprimés, comme le montre une autre étude.¹⁰ Dans les deux études, un taux élevé de diarrhées légères à modérées a été enregistré comme effet secondaire.

EOS789 est un nouveau pan-inhibiteur des transporteurs du phosphate. Dans le cadre des études précliniques, EOS789 a augmenté l’excrétion fécale du phosphate et réduit la phosphatémie chez des souris en bonne santé. Chez les souris souffrant d’insuffisance rénale, la substance réduit également le phosphate sérique, mais aussi le FGF-23 et la PTH. Chez les souris nourries avec une alimentation riche en phosphate, EOS789 a réduit en outre très fortement les calcifications vasculaires et amélioré la fonction rénale.¹¹ Reste à savoir si ces résultats prometteurs seront confirmés dans le cadre des études cliniques.

Glomérulonéphrite extra-membraneuse: la sérologie PLA2R peut-elle remplacer la biopsie?

70 à 80% des patients atteints de glomérulonéphrite extra-membraneuse présentent des anticorps antirécepteurs de la phospholipase A2 (PLA2R). Fin 2018, un groupe de la Mayo Clinic a publié une étude monocentrique au cours de laquelle il a été démontré que la biopsie n’apporte pas d’informations supplémentaires pertinentes chez les patients présentant une protéinurie, une sérologie PLA2R positive et une fonction rénale préservée.¹² Ce résultat vient d’être confirmé par le même groupe dans le cadre d’une étude menée dans différents centres aux États-Unis et en Espagne: chez des patients dont la fonction rénale est préservée, ne présentant ni maladie concomitante ni diabète, et dont le tableau clinique est habituel, un test anti-PLA2R (ELISA) positif ou un test par immunofluorescence positif confirme le diagnostic de glomérulonéphrite extra-membraneuse et rend la biopsie rénale superflue. «Cette dernière peut en revanche apporter des informations complémentaires chez les patients dont le DFGe est diminué, ce qui peut éventuellement entraîner une modification du traitement», a ajouté S. De Seigneux.

Néphropathie à IgA: les stéroïdes sont de nouveau de la partie

Dans le cadre de l’étude TESTING, il a été évalué si les patients atteints de néphropathie à IgA tiraient profit d’un traitement oral par un stéroïde en complément du traitement standard, y compris le blocage du SRAA à dose maximale. Les patients ont reçu pendant 2 mois 0,6–0,8mg/kg/j (max. 48mg/j) de méthylprednisolone, suivie d’une diminution progressive de la posologie sur 6 à 8 mois, ou un placebo. Après l’inclusion de 262 sujets, l’étude a dû être interrompue prématurément en raison de la survenue fréquente d’infections sévères.¹⁴ L’étude a été reprise en 2016 avec un protocole modifié – administration de méthylprednisolone à faible dose (0,4mg/kg/j, max. 32mg/j) associée à une prophylaxie antibiotique contre la pneumonie à Pneumocystis pendant les 12 premières semaines.

Lors de la Kidney Week de l’American Society of Nephrology en novembre 2021, Vlado Perkovic a présenté les résultats de l’ensemble de l’étude.¹⁵ Au total, 503 patients atteints de néphropathie à IgA ont été randomisés; le critère d’évaluation primaire était défini par une diminution de 40% du DFGe ou une défaillance rénale (dialyse, greffe ou décès d’origine rénale) et la durée moyenne du suivi était de 4,2 ans. Le traitement par la méthylprednisolone a entraîné une réduction impressionnante de 47% du critère d’évaluation primaire (HR: 0,53%; IC à 95%: 0,39–0,72; p<0,0001). Les événements indésirables graves ont été plus fréquents sous traitement par les stéroïdes que sous placebo (28vs 7 patients, p=0,0004), ce qui vaut surtout pour la dose élevée (22 vs 4, p=0,0003). À la dose réduite, le taux d’effets indésirables graves était nettement plus faible (6 vs 3, p=0,50). «Pour pouvoir donner une estimation définitive, nous devons attendre la publication des résultats. Mais il est fort possible que nous adaptions à l’avenir le traitement de la néphropathie à IgA sur la base de ces résultats. Un point en suspens qui doit donner lieu à de plus amples discussions est celui des effets secondaires métaboliques attendus», a conclu l’intervenante.

Conclusion

«Nous vivons actuellement une période exaltante. Jamais auparavant autant de progrès en néphrologie n’avaient été accomplis que ces dernières années. Le plus grand défi consiste désormais à transposer ces changements dans la pratique quotidienne clinique. Toutes les nouvelles substances n’entraîneront pas d’importantes modifications du traitement, mais l’évolution dans le domaine de l’insuffisance rénale chronique est globalement très positive», a conclu S. De Seigneux.