Hypercholestérolémie familiale: nouvelles options diagnostiques et thérapeutiques

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est fréquente, mais sous-diagnostiquée et sous-traitée, particulièrement chez les jeunes adultes. L’exposition cumulative au LDL-cholestérol durant la vie augmente particulièrement le risque cardiovasculaire des patients avec HF. Les effets «mémoires» des traitements hypolipémiants, soit la persistance du bénéfice cardiovasculaire malgré l’arrêt du traitement, confirment bien l’importance de baisser précocement le LDL-cholestérol en cas d’HF. Pour maximaliser la prévention, le diagnostic génétique aide à mieux identifier les patients à haut risque cardiovasculaire. Le dépistage génétique familial en cascade est aussi un avantage très important du test génétique. Enfin, la combinaison des traitements hypolipémiants avec l’aide des nouvelles thérapies hypolipémiantes est une avancée majeure pour réduire le risque cardiovasculaire des patients avec HF.

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique autosomique dominante fréquente avec une prévalence de 1/200 à 1/300 dans les pays européens.¹ Cette maladie est actuellement sous-diagnostiquée et sous-traitée, particulièrement chez les personnes jeunes, avec comme conséquence une morbidité et un coût important pour la société. Il est donc important de mieux identifier les patients avec une HF, car le risque cardiovasculaire associé à cette maladie peut être fortement réduit avec des conseils de prévention et un traitement médicamenteux hypolipémiant initié précocement. En effet, l’exposition cumulative au LDL-cholestérol (LDL-C) au cours de la vie explique une grande partie de l’élévation du risque cardiovasculaire. Au vu de la sécurité des statines au long cours, il est actuellement recommandé de discuter l’initiation d’un traitement médicamenteux hypolipémiant dès le jeune âge lorsque le diagnostic est confirmé.

Nouvelles options diagnostiques

Diagnostic clinique

Le diagnostic clinique de l’HF repose principalement sur les valeurs de LDL-C et sur l’histoire médicale personnelle et familiale. Le diagnostic clinique est suspecté dès que le LDL-C est >5mmol/l à l’âge adulte. Les signes cliniques tels que les xanthelasma et les xanthomes ne sont souvent pas visibles. Le Dutch Lipid Clinic Network score est le plus utilisé pour faire le diagnostic clinique, et peut se calculer sur le site du GSLA (www.gsla.ch). Un diagnostic clinique de possible HF permet de classifier le patient dans la catégorie de haut risque cardiovasculaire. Il est également recommandé de doser la lipoprotéine(a) afin d’identifier les patients à très haut risque si celle-ci est >200nmol/l.²

Diagnostic génétique

En cas de suspicion clinique forte, lorsque le Dutch Lipid Clinic Network score est ≥6 points, ou lorsque le LDL-C est >6,5mmol/l, le diagnostic génétique est à discuter avec le patient. En effet le résultat du test génétique apporte des informations pronostiques qui peuvent influencer la prise en charge. À taux de LDL-C identique, les patients avec un variant génétique pathogène de l’HF ont 2 à 3 fois plus de risque de maladie coronarienne que ceux qui n’ont pas le variant pathogène.³ En Suisse selon les résultats préliminaires de l’étude CATCH, la probabilité de trouver un variant pathogène sur les gènes LDLR, APOB ou PCSK9 est d’environ 40% si le LDL-C est supérieur à 6,5mmol/l.⁴

Dépistage génétique familial en cascade

La plus-value d’identifier le variant pathogène chez un patient est également familiale. Les programmes de dépistage génétique familiaux ont montré que dans plus de la moitié des cas au moins un autre parent de la famille a pu être identifié comme porteur du variant pathogène de l’HF.⁵ Les résultats de l’étude Suisse CATCH qui devraient être publiés en 2024 permettront de déterminer si ce dépistage génétique familial permet un meilleur contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire des familles dépistées.⁶

Limitations assécurologiques

Le diagnostic génétique ou le dépistage génétique familial en cascade ne sont actuellement pas remboursés systématiquement par l’assurance maladie de base. Les résultats de l’étude CATCH prévus pour 2024 pourraient amener les politiques sanitaires à autoriser systématiquement le remboursement du test génétique lors de critères définis ces prochaines années. En l’état, si un test génétique est souhaité, bien que sans garantie de remboursement, il est recommandé d’adresser le patient à un centre clinique spécialisé des lipides ou de la prévention cardiovasculaire. Une liste non-exhaustive de ces centres cliniques spécialisés en Suisse est représentée sur la Figure 1. Ces centres cliniques pourront renforcer la demande auprès des assurances maladies pour le remboursement du test génétique, et aider à organiser le dépistage génétique familial.

Nouvelles options thérapeutiques

Le diagnostic clinique de l’HF permet d’envisager la combinaison de plusieurs hypolipémiants, y compris avec les nouveaux traitements de type inhibiteurs de la PCSK9 anticorps monoclonaux ou ARN interférent, ainsi que l’acide bempédoïque (Tab. 1). Ces nouveaux traitements hypolipémiants sont très efficaces en combinaison avec une statine à petite dose ou de l’ézétimibe pour baisser de manière plus intensive le LDL-C.⁷ Pratiquement, ils sont souvent utilisés à la place d’autres hypolipémiants pour des patients avec une intolérance complète aux statines ou chez qui les statines ou l’ézétimibe ne sont pas du tout efficaces.

Processus de soins pour les nouveaux hypolipémiants

La Figure 2 expose un exemple de processus de soins entre le médecin traitant et le médecin spécialiste pour la prise en charge de l’HF. Le médecin traitant est le mieux positionné pour dépister et diagnostiquer l’HF à l’aide du LDL-C et de l’histoire familiale. En cas de souhait de confirmation du diagnostic génétique ou d’utilisation des nouveaux traitements hypolipémiants, par exemple après avoir documenté une difficulté avec plusieurs statines, le médecin traitant peut adresser le patient au médecin spécialiste. Ce dernier pourra initier la prescription d’un nouvel hypolipémiant et, si nécessaire, faire un rapport à l’assurance maladie. Le médecin spécialiste est également bien positionné pour évaluer la nécessité d’une recherche d’athérosclérose par ultrason ou CT coronarien. Après une période de traitement de 6 mois avec une bonne tolérance et adhérence, le médecin traitant peut continuer la prescription, y compris pour l’inclisiran dont l’injection se fait chaque 6 mois au cabinet.

Limitations assécurologiques

En 2023, les nouveaux traitements hypolipémiants ne sont pas soumis à une demande obligatoire de prise en charge par l’assurance au préalable. Par contre, le dossier doit être bien documenté avec les informations contenues dans le Tableau 2. Pour des raisons de remboursement, ils ne peuvent pas être combinés en eux, et doivent être prescrits durant les six premiers mois par un médecin spécialiste du cholestérol ou de la prévention cardiovasculaire. Après six mois d’un traitement bien toléré et efficace pour la baisse du LDL-C, il est possible pour le médecin traitant de reprendre la prescription et le suivi de l’adhérence au long cours.

Conclusion

L’HF est une maladie fréquente et importante à diagnostiquer, car le risque cardiovasculaire associée à cette maladie peut être très fortement diminué par un traitement. Le diagnostic clinique est suspecté à partir de valeurs de LDL-C >5mmol/l. À partir d’un LDL-C >6,5mmol/l, un test génétique est à discuter, et peut éventuellement conduire à un dépistage génétique familial en cascade. Les nouveaux traitements hypolipémiants sont à envisager chez des patients avec une HF qui sont intolérants à au moins deux statines et lors d’une inefficacité à baisser le LDL-C en dessous de 2,6mmol/l. La première prescription d’un nouveau traitement hypolipémiant est faite dans un centre spécialisé en tenant compte des souhaits du patient comme de la route et la fréquence d’administration, des effets indésirables, ou des possibilités de combinaison avec d’autres hypolipémiants. Après six mois d’un traitement efficace et bien toléré, la prescription peut être reprise par le médecin traitant.

Conflit d’intérêts:

Littérature: