Amylose à transthyrétine: de bonnes données sur le tafamidis et de nouveaux traitements à l’horizon

Le tafamidis, un stabilisateur sélectif de la transthyrétine (TTR), a permis d’améliorer considérablement le traitement de l’amylose à transthyrétine (ATTR). De nouvelles données, présentées dans le cadre du congrès Heart Failure 2023, montrent des avantages durables et une survie globale significativement prolongée. D’autres traitements pour cette indication sont également en cours de développement.

L’ATTR se caractérise par la formation et le dépôt de fibrilles amyloïdes. Elles se créent lorsque la transthyrétine, produite dans le foie et sécrétée physiologiquement sous forme de tétramère, se dissocie en monomères qui s’agrègent ensuite en fibrilles amyloïdes, comme l’explique le Dr Pablo Garcia-Pavia de l’Hospital Universitario Puerta de Hierro, à Madrid. Les variants anormaux de TTR peuvent se déposer par exemple dans le système nerveux, le cœur ou le tractus gastro-intestinal. On distingue les formes héréditaires de l’ATTR, qui sont dues à une mutation du gène de la transthyrétine, de celles acquises. Selon P.Garcia-Pavia, la cascade physiopathologique permet théoriquement d’intervenir à trois endroits: on peut empêcher la synthèse de la TTR, stabiliser les tétramères de TTR ou favoriser la dégradation des dépôts amyloïdes. Des traitements sont en cours de développement pour toutes ces options.¹

Tafamidis: prolongation nette et significative de la durée de vie

Le stabilisateur sélectif de la TTR tafamidis est indiqué et autorisé pour le traitement de l’ATTR de type sauvage ou héréditaire chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie. Il se lie aux sites de liaison de la thyroxine de la TTR et ralentit la dissociation du tétramère. Dans l’étude d’autorisation ATTR-ACT, le tafamidis a réduit le risque de mortalité de 30% sur une période de 1,5 an.² P. Garcia-Pavia souligne que les données à long terme désormais disponibles montrent que le tafamidis est encore plus efficace. Une étude avec une durée médiane de suivi de près de cinq ans a ainsi mis en évidence une réduction de la mortalité de 40% sous tafamidis par rapport au placebo. À la fin de l’étude, les patients sous placebo sont passés au tafamidis.³ «Plus les patients ont reçu le tafamidis tôt dans l’évolution de la maladie, plus l’effet était significatif. Le tafamidis n’élimine pas les dépôts amyloïdes présents au niveau du myocarde, mais il réduit la formation de dépôts «de novo». Il s’est avéré que les patients en classe III de la NYHA bénéficiaient également du tafamidis», a déclaré P. Garcia-Pavia. Des bénéfices ont également été observés chez les patients âgés de plus de 80 ans en termes d’allongement de la distance parcourue au test de marche de six minutes (6MWD) et d’amélioration de la qualité de vie. La mortalité a été réduite selon la tendance, mais P.Garcia-Pavia a souligné qu’il était difficile de démontrer des avantages en termes de survie chez des patients aussi âgés.⁴

Une analyse de l’étude ATTR-ACT a mis en évidence que les patients présentant un diagnostic fortuit d’ATTR et une fonction cardiaque normale bénéficiaient d’un avantage particulièrement net grâce à la stabilisation des tétramères de TTR.⁵

De nouveaux traitements à l’horizon

D’autres substances intervenant dans la cascade amyloïdogène sont en cours de développement. P. Garcia-Pavia cite le diflunisal, un anti-inflammatoire non stéroïdien développé il y a des décennies et autorisé dans certains pays, mais pour lequel il n’existe aucune étude de phase III sur l’ATTR avec cardiomyopathie.

Une étude de phase III portant sur l’acoramidis, un stabilisateur de la TTR, vient de s’achever, mais les résultats n’ont pas encore été publiés. Dans une analyse provisoire à 12 mois, le critère d’évaluation primaire n’a pas été atteint, mais les données sur les biomarqueurs indiquent une meilleure évolution dans le groupe sous traitement actif. «Nous attendons les résultats avec impatience», a déclaré P. Garcia-Pavia.

Le patisiran, un «small interfering RNA» destiné à empêcher la synthèse de la TTR dans le foie, est autorisé pour l’indication d’ATTR héréditaire avec polyneuropathie. «Chez les patients atteints de polyneuropathie et de cardiomyopathie, nous constatons également des effets favorables sur la cardiomyopathie. L’étude APOLLO B a révélé une amélioration de la 6MWD, du taux de NT-proBNP et de la qualité de vie chez les patients atteints d’ATTR avec cardiomyopathie», a indiqué P. Garcia-Pavia. En raison de la brièveté de la durée de suivi jusqu’à présent, aucun effet sur la survie n’a cependant (encore) été observé.⁶

Avec le vutisiran et l’eplontersen, des «silencers» de 2^e génération sont en cours de développement clinique. Les résultats des études cliniques ne sont pas attendus avant plusieurs années.

Testée sur neuf patients et présentant de bons résultats en termes de sécurité, une thérapie génique basée sur la technique CRISPR/Cas9 se dessine à l’horizon. Une étude clinique devrait débuter cette année.