Den Griff der HCM lockern – gezielte Diagnostik und zielgerichtete Therapie

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist definiert durch eine linksventrikuläre Hypertrophie, die durch keine andere Pathologie verursacht wird.¹ Sie ist häufiger als gemeinhin angenommen und betrifft etwa 1 von 500 Erwachsenen.² Das frühzeitige Erkennen von Anzeichen für eine HCM und die Einleitung einer gezielten Abklärung sind zentral, da die HCM eine fortschreitende Erkrankung mit potenziell schweren Komplikationen ist. Für Patienten mit einer symptomatischen obstruktiven HCM steht mit dem spezifischen und reversiblen Myosin-Inhibitor Mavacamten seit Kurzem erstmals auch eine zielgerichtete medikamentöse Behandlung zur Verfügung, wie an einem Satellitensymposium im Rahmen der SGK-Jahrestagung zu erfahren war.

Die Diagnose einer HCM wird oft erst spät oder gar nicht gestellt, da die Symptome unspezifisch sind. Angina pectoris, Dyspnoe, Palpitationen, Synkope, Erschöpfung, körperliche Belastungsintoleranz, die in sehr unterschiedlicher Ausprägung auftreten können, sind Symptome, die an eine HCM denken lassen sollten.¹ Auch die Familienanamnese, ein pathologisches EKG und ein Systolikum können Hinweise auf eine HCM sein. Das Erkennen dieser potenziellen HCM-Indikatoren ist ein erster und wichtiger Schritt in der Diagnose dieser progressiven Erkrankung, die zu einer fortschreitenden Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Schlaganfall sowie plötzlichem Herztod führen kann.²

Effektive HCM-Diagnostik: Abklärung der Obstruktion mittels physiologischem Stress-Echo

Morphologisch äussert sich die HCM in einer asymmetrischen Hypertrophie des linken Ventrikels, die sich nicht allein durch die Belastung erklären lässt. Der Grenzwert für die Diagnose einer HCM liegt bei einer Wanddicke von ≥15mm (≥13mm bei positiver Familienanamnese) in mindestens einem Myokardsegment.¹ Bei etwa 70% der HCM-Patienten führt die zunehmende Hypertrophie des Septums zu einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes (LVOTO).³ Da die obstruktive hypertrophe Kardiomyopathie (HOCM) mit einer schlechteren Prognose behaftet ist als die HCM ohne Obstruktion, ist es wichtig, in der Diagnostik aktiv nach einer Obstruktion zu suchen.⁴ «Die Obstruktion erzeugt ein meso- bis endsystolisches Herzgeräusch, das ein wenig an eine Aortenstenose erinnert und normalerweise am Erb’schen Punkt, seltener über der Aorta zu hören ist. Ein wichtiges Merkmal ist, dass das Systolikum bei HOCM dynamisch ist. Durch Provokation mittels Valsalva-Manöver oder Aufstehen aus der Hocke kann es verstärkt werden»,¹ erklärte PD Dr. med. Pierre Monney vom CHUV in Lausanne. Das EKG zeigt bei der Mehrheit der HOCM-Patienten Auffälligkeiten wie Hypervoltage, abnorme ST- und T-Wellen sowie pathologische Q-Zacken (Pseudoinfarkt-Q-Zacke) in unterschiedlicher Kombination.¹

Die Echokardiografie ist zentral für die Diagnose und die Verlaufskontrolle der HCM. Neben der Messung der Wanddicke muss nach Hinweisen auf eine LVOTO, wie eine systolische Vorwärtsbewegung («systolic anterior motion», SAM) der Mitralklappe, Anomalien der Papillarmuskeln und einen erhöhten LVOT-Gradienten (≥30mmHg), gesucht werden. «Es ist wichtig zu wissen, dass die LVOTO bei etwa der Hälfte der HOCM-Patienten in Ruhe nicht nachweisbar ist. Hier liegt eine latente Obstruktion vor, die durch ein Valsalva-Manöver oder körperliche Belastung provoziert werden muss»,³betonte PD Dr. Monney. «Die physiologische Stress-Echokardiografie mit Messung des LVOT-Gradienten unmittelbar nach einer Belastung auf dem Fahrradergometer oder dem Laufband ist die effektivste Methode, um eine latente LVOTO nachzuweisen.»¹

Die kardiale Magnetresonanztomografie (CMR) dient der morphologischen Beurteilung bei Patienten mit unklarem Echobefund sowie zur Charakterisierung des Gewebes und zur Quantifizierung der Fibrose («late gadolinium enhancement»). Die CMR ist auch hilfreich, um wichtige Differenzialdiagnosen wie Morbus Fabry, Amyloidose oder andere Phänokopien auszuschliessen.⁵

Neue zielgerichtete Therapie der HCM

Pathophysiologisch beruht die HCM auf einer Dysfunktion der myokardialen Sarkomere. Die Sarkomere sorgen als kleinste kontraktile Einheit der Muskelzellen für eine geregelte Kontraktion und Relaxation. Entscheidend für die Kontraktilität sind die Querverbindungen zwischen Myosin und Aktin. Im gesunden Muskel sind 40–50% der Myosinköpfe inaktiv (Off-Zustand). Bei HCM sind jedoch nur etwa 15–20% der Myosinköpfe inaktiv, wodurch es zu einem Überschuss an Aktin-Myosin-Querverbindungen kommt (Abb. 1).^6–10 Die Folgen dieser Fehlfunktion sind u.a. eine Hyperkontraktilität mit geringer mechanischer Effizienz, eine verminderte Relaxation und eine Hypertrophie.

© Bristol-Myers Squibb

Abb. 1: Sarkomerische Dysfunktion bei hypertropher Kardiomyopathie (HCM). a) Im gesunden Herzmuskel sind 40–50% der Myosinköpfe inaktiv und bilden keine Querverbindung zu Aktin. b) Bei HCM sind nur 15–20% der Myosinköpfe inaktiv und es kommt zu einem Überschuss an Aktin-Myosin-Querverbindungen

Mit Mavacamten (Camzyos®) steht nun erstmals ein Medikament zur Verfügung, das bei diesem Pathomechanismus ansetzt. Mavacamten bindet reversibel an kardiales Myosin und vermindert dadurch die Anzahl der Aktin-Myosin-Querverbindungen. «Dies führt zu einer Abschwächung der Hyperkontraktilität, einer verbesserten Relaxation, einer geringeren Steifheit des Herzgewebes und einer verbesserten Energetik und Compliance des Herzmuskels»,^6–10 erklärte PD Dr. med. Annina Vischer vom Universitätsspital Basel. In der Schweiz ist Mavacamten seit April 2023 zur Verbesserung der körperlichen Leistungfähigkeit und assoziierter Symptome für erwachsene Patienten mit symptomatischer (NYHA II–III) HOCM zugelassen.¹¹

Mavacamten wurde u.a. in den beiden Phase-III-Studien EXPLORER-HCM¹² und VALOR-HCM¹³ untersucht. In beide Studien wurden erwachsene symptomatische Patienten (NYHA-Klasse II oder III in EXPLORER-HCM resp. III/IV in VALOR-HCM) mit einer dokumentierten HOCM und einem LVOT-Spitzengradienten von ≥50mmHg in Ruhe oder nach Provokation eingeschlossen. In VALOR-HCM mussten die Patienten die Kriterien für eine Septumreduktionstherapie (SRT) erfüllen. In beiden Studien wurde Mavacamten mit Placebo (+/– Hintergrundtherapie) verglichen.

In EXPLORER-HCM erreichten nach 30 Wochen in der Verumgruppe mehr als doppelt so viele Probanden den primären Endpunkt – definiert als Zunahme der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO₂peak) um ≥1,5ml/kg/min plus Verbesserung um ≥1 NYHA-Klasse resp. Zunahme des VO₂peak um ≥3ml/kg/min ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse – als in der in der Placebogruppe (37% vs. 17%; 95% CI: 8–30,1; p=0,0005).¹² «Sehr eindrücklich ist auch die Reduktion des LVOT-Gradienten um 48mmHg unter Mavacamten, während der Gradient unter Placebo unverändert blieb»,¹² sagte PD Dr. Vischer. «Ein ähnliches Bild zeigte sich für die Biomarker: Unter Mavacamten kam es zu einer signifikanten Verminderung und z.T. Normalisierung von NT-proBNP und hs-cTnI. Das deutet darauf hin, dass es unter der Behandlung zu tiefgreifenden Veränderungen am Herzen kommt.»¹²

In VALOR-HCM wurde untersucht, ob die Patienten nach 16 Wochen Behandlung die Kriterien für eine SRT immer noch erfüllten. Es stellte sich heraus, dass dies für 82% der Patienten unter Mavacamten nicht mehr der Fall war (vs. 23%; 95% CI: 43,99–73,87; p<0,0001).¹³ Die Resultate hinsichtlich der sekundären Endpunkte (Verminderung des LVOT-Gradienten und der Biomarker) waren vergleichbar mit denjenigen in EXPLORER-HCM.¹³ In beiden Studien zeigte sich zudem, dass der Einfluss von Mavacemten auf die linksventrikuläre Auswurffraktion trotz seiner negativ inotropen Wirkung sehr gering und nicht signifikant grösser war als unter Placebo.^12,13

Die Behandlung mit Mavacamten wird in der Regel mit einer Dosis von 5mg/d gestartet. Die Dosis wird in den folgenden Wochen anhand des LVOT-Gradienten und der LVEF auftitriert (maximale Dosis: 15mg/d).¹¹ Mavacamten wird primär durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert, weshalb auf mögliche Wechselwirkungen geachtet werden muss.¹¹

Fazit

Die Diagnose der HCM beginnt beim Erkennen von HCM-Indikatoren und wird mittels EKG und multimodaler Bildgebung bestätigt. Ein besonderes Augenmerk liegt dabei auf der aktiven Suche nach einer latenten Obstruktion mithilfe der physiologischen Stress-Echokardiografie. Für Patienten mit einer symptomatischen HOCM steht mit dem Myosin-Inhibitor Mavacamten (Camzyos®) seit Kurzem erstmals eine spezifische, zielgerichtete medikamentöse Behandlung zur Verfügung, die sich in Phase-III-Studien als effektiv erwiesen hat.

Mit freundlicher Unterstützung durch Bristol-Myers Squibb SA
CV-CH-2300046 07.2023