10 x individualisierte Medizin bei Entscheiden rund um die Antikoagulation

Praktische Fragen zu Thrombose, Hämostase und Antikoagulation sind komplex, häufig und betreffen alle Fachgebiete; sie sind meist von längerfristiger Tragweite. Differenzierte, massgeschneiderte Entscheide können Thromboembolien, kardiovaskuläre Ereignisse und Blutungskomplikationen reduzieren oder verhindern. Anhand von typischen, klinischen Situationen sollen die individualisierten Risikoabwägungen und Entscheidungsfindungen unterstützt werden, dies vor dem Hintergrund der Evidenz, der Guidelines und der individuellen Patientensituationen, in denen auch weiche Faktoren, Risikomodifizierer und Patientenpräferenzen eine gewichtige Rolle spielen.

Die Themen dieser Übersicht sind als Fragen/Antworten dargestellt und sollen Ermessens-Spielraum geben. Oft empfiehlt sich die Entscheidungsfindung in komplexen Situationen mit den involvierten Spezialisten «am runden Tisch», gerade bei kontroversen Entscheiden mit längerfristigem Charakter, aber auch in Akutsituationen (z.B. perioperatives Management), wo gegenläufige Risiken (venöse Thromboembolie [VTE] vs. Blutung) gegeneinander abgewogen werden müssen.

1) Wie hoch sind das Rezidivrisiko und das Blutungsrisiko?

1a) Rezidivrisiko nach stattgehabter VTE

Allgemein gesehen wird im Durchschnitt jeder dritte Patient in den folgenden 5–10 Jahren nach Absetzen der Antikoagulation (AK) ein Thromboembolie-Rezidiv durchmachen.^1,2 Im Einzelfall ist das Rezidivrisiko jedoch unterschiedlich hoch (Tab.1) und gegen das Blutungsrisiko abzuwägen.

• Grün/relativ geringes Rezidivrisiko (<3%/Jahr), wenn der Provokationsfaktor sehr stark und entsprechend plausibel, aber klar transient war; also ein vorübergehender Risikofaktor, der das VTE-Risiko kurzfristig um das 10-Fache erhöht hat, aber danach nicht mehr vorhanden ist. Beispiele dafür sind: >3 Tage Bettruhe, Hospitalisation, chirurgischer Eingriff in Allgemeinanästhesie mit >30min Dauer. In diesen Fällen wird die AK in der Regel nach 3 (–6) Monaten abgesetzt.

• Rot/sehr hohes Rezidivrisiko (>8%/Jahr): Am anderen Ende des Spektrums ist der Entscheid zur Weiterführung der AK in der Regel relativ einfach. Hierfür sollte der Begriff «Langzeit-AK» verwendet werden und nicht von von einer «lebenslänglichen AK» gesprochen werden. Abgesehen vom negativen Beigeschmack machen gewisse neue Aspekte und Lebensumstände nicht selten dann doch eine Revision des Entscheids nötig. Beispiele für die Kategorie rot sind: aktive Tumorerkrankung, rezidivierende oder schwerste VTE ohne ersichtliche Auslöser, Phospholipid-Antikörper-Syndrom, mechanische Herzklappenprothesen.

• Gelb/intermediäres Risiko (3–8%/Jahr): Diese Risikokategorie lässt recht viel Ermessens-Spielraum zu und trifft zu, wenn z.B. kein sicherer zeitlich umschriebener Risikofaktor vorliegt, so u.a. nicht maligne, aber persistierende Risikofaktoren wie Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Darmerkrankungen (M. Crohn, Colitis ulcerosa) vorliegen. In diese Kategorie gehören auch transiente Risikosituationen, die das Risiko um weniger als das 10-Fache erhöhen (z.B. Schwangerschaft, Wochenbett, Östrogen-Therapie/Kontrazeption, kleinere chirurgische Eingriffe (<30min), <3 Tage Hospitalisation, Langstreckenflug >8h).

1b) Blutungsrisiko bei AK (womit und wie lange antikoagulieren?)

Gegen das Rezidivrisiko ist die Blutungsgefahr unter AK abzuwägen. Nützliche Scores für die Beurteilung des Risikos für Thromboembolien und Blutungen (z.B. CHA₂DS₂ VASc, ISTH-Bleeding Score, HAS-BLED-Score, HEMORR₂HAGES Score)^6–10 berücksichtigen unter anderem differenziert Faktoren wie Alter, Leber- und Niereninsuffizienz, Anämie/Thrombopenie, frühere Blutungen, kombinierte duale oder gar Tripelantikoagulation (ist zeitlich so kurz wie möglich zu halten), weitere Medikamente mit ulzerogenem Potenzial (NSAR) ebenso wie mögliche Interaktionen. Die Wahl des Antikoagulans und die Dauer der Antikoagulation bedürfen spezieller Abwägungen (Abb.1; s. Punkt 3).

2) Welche «Risk-Modifyers» sind zu beachten?

Neben der persönlichen Anamnese sollte immer auch die Familienanamnese beachtet werden, besonders wenn in jüngerem Alter und gehäuft thromboembolische Ereignisse auftreten. Hereditäre Faktoren sind heute recht gut untersucht und ihr Einfluss sollte mitberücksichtigt werden in der «aufsummierten» Risikokonstellation; so kann aufgrund der Familienanamnese das Risiko von der gelben in die rote Kategorie wechseln¹¹ (Abb.1). Ebenso können ein BMI >40 mit verminderter Mobilität, eine erhöhte Sturzgefahr, Frailty oder eine Tumorerkrankung eine entsprechende Modifikation induzieren. «Globalentscheide» werden auch durch die Lebensqualität, persönliche Präferenzen der Patienten, Demenzerkrankungen u.Ä. entscheidend geprägt, was vom behandelnden Arzt mitberücksichtig werden muss, um einen indivivuellen Entscheid fällen zu können.

3) Welches Antikoagulans für welchen Patienten?

Zu dieser Frage gibt Abbildung 1 detailliert Auskunft. In der Literatur finden sich neuere, gute Angaben, die für die individualisierte Auswahl hilfreich sein können:¹² Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind weiterhin unbestritten bei künstlichen Herzklappenprothesen, bei Phospholipid-Antikörper-Syndrom mit Lupus-Antikoagulans und bei Mitralklappenstenosen mit Vorhofflimmern; die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) sind bzgl. Blutungsrisiko, insbesondere auch für intrazerebrale Blutungen, den VKA überlegen und bzgl. Reduktion des Thromboembolie(TE)-Risikos als Gruppe gleich gut oder besser. Für die Wahl des DOAKs sind individuelle Faktoren wichtig. Stehen bspw. das Alter, eine Niereninsuffizienz und die Blutungsgefahr (insbesondere intrazerebral und gastrointestinal) im Vordergrund, wird man eher Apixaban oder die niedrigere Dosierung von Dabigatran wählen. Bevorzugt man die einmalige Gabe des Medikamentes pro Tag, kommen Rivaroxaban und Edoxaban infrage.

4) Welches Antikoagulans bei Tumorpatienten?

Heparine resp. «low molecular weight heparins» (LMWH) haben sich bei Tumorpatienten gegenüber VKA etabliert; in stabilen (und nicht thrombopenen) Phasen sind äquivalente Effekte für Edoxaban¹³ und Apixaban¹⁴ im Vergleich zu LMWH dokumentiert worden, in einer retrospektiven Analyse ebenso für Rivaroxaban.^15–20

5) In welchen Situationen und nach welcher Zeit kann die Dosierung reduziert werden?

Mit Rivaroxaban und Apixaban wurde bei der VTE-Prophylaxe gezeigt, dass die Dosierung nach 6 Monaten ohne Nachteil resp. ohne Effektverlust halbiert werden konnte und nach der Dosisreduktion tendenziell weniger Blutungen auftraten.^21–23 Cave: Dies gilt nicht bei Vorhofflimmern und bei Hochrisiko-Situationen (rote Risikokategorie, BMI>40kg/m², schwere familiäre Thrombophilie-Formen) ist Vorsicht geboten. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis angepasst/reduziert werden (s. Punkt 7).

6) Wann ist eine Spiegelbestimmung sinnvoll?

Die grossen Studien wurden ohne Spiegelkontrollen und in Fixdosierungen durchgeführt; deshalb sind Spiegelbestimmungen allgemein nicht notwendig. Dosisanpassungen aufgrund der Plasmaspiegel werden nicht empfohlen. Dennoch gibt es einige Situationen, in denen die rasche Spiegelbestimmung hilfreich sein kann (zu hohe Spiegel bei Blutungen, zu niedrige Spiegel bei Durchbruchs-TE trotz AK). Typischerweise wird in Analogie zu den LMWH-Messungen entweder der Spitzenspiegel 3–4h nach Gabe (Effektivität?), oder der Talspiegel vor Gabe (Toxizität/zu hohe Werte?) gemessen. Beispiele dazu sind: Frage der Compliance bei thrombotischem Ereignis (Spiegel nahezu 0), Frage der Überdosierung (inkl. Suizidversuche) bei Blutungen, Spiegelbestimmung bei ischämischem Schlaganfall vor allfälliger Lysetherapie, Blutungen im Alter und bei Organinsuffizienz, bei Verdacht auf Medikamenteninteraktionen, vor dem Entscheid des Einsatzes von Antagonisten, vor dringenden (neuro-)chirurgischen (Notfall-)Eingriffen.

7) Welches Vorgehen bei Niereninsuffizienz?

Bei Niereninsuffizienz wird die Dosis angepasst/reduziert: Bei einer Kreatinin-Clearance von (15–)30–50ml/min wird Rivaroxaban von 20 auf 15 mg, Apixaban von 2 x 5 mg auf 2 x 2,5 mg und Edoxaban von 60 auf 30 mg reduziert (Tab. 2).

8) Wie wird perioperativ vorgegangen?

Das perioperative Vorgehen ist in Tabelle 3 dargestellt. Im Vergleich zum Vorgehen mit VKA hat es sich vereinfacht, führt aber weiterhin zu vielen Fragen und auch Missverständnissen (oft wird fälschlicherweise viel zu lange vor einem Eingriff abgesetzt). Die postoperative Überlappung zeigt den Spielraum beim Wiederbeginn.

9) Wie ist das Vorgehen bei Adipositas oder nach Magen-Bypass-Operation?

Bei einem BMI>40kg/m² sind die Daten knapp. Soweit vorhanden, scheinen jedoch Apixaban²⁷ und Edoxaban²⁸ gleich gut oder besser als VKA abzuschneiden.^29–31 Bei Zweifeln zur Frage der Resorption ist hier eine Spiegelbestimmung angemessen; bei subtherapeutischen Spiegeln ist ein Wechsel auf VKA zu erwägen. Da Rivaroxaban nahrungsabhängig aufgenommen wird, ist hier Vorsicht am Platz.^{32, 33}

10) Ist es möglich zu antagonisieren?

Ja, es stehen sehr gut charakterisierte, spezifische und potente parenterale Antagonisten zur Verfügung: Idarucizumab für das Dabigatran und Andexanet alpha für die FXa-Hemmer Rivaroxaban und Apixaban. Sie werden jedoch noch relativ selten gebraucht, auch wegen der relativ kurzen Halbwertszeit der DOAK und wegen des Preises. Alternativ kann PCC (Prothrombinkomplex-Konzentrat) zum Einsatz kommen, dies in relativ hoher (cave: Thrombosen) Dosierung von 50E/kg.^{34, 35}

Und generell: Wie vermeide ich «einsame» Entscheide, resp. wie federe ich sie ab?

Am besten durch den Einbezug aller involvierten Spezialisten «am runden Tisch», den Einsatz der klassischen Guidelines^36,37 und die Meinung des Patienten («No decision about the patient without the patient.»). Hilfreich sind auch vordefinierte Reevaluations-Intervalle, z.B. 1–3-monatlich initial, später 6-monatlich durch den Hausarzt unter Berücksichtigung von Blutungen, TE-Ereignissen, Verträglichkeit, neuen Erkenntnissen, Hb, Nierenfunktion etc. im Verlauf, Einfluss von neuen Diagnosen, neuen Medikamenten etc.).

Literatur: