Kongress der European Society of Coloproctology 2019

Chirurgische Massnahmen sollten nicht zu lange hinausgeschoben werden

Leading Opinions

05.03.2020

Medikamentöse und chirurgische Massnahmen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) waren zentrale Themen, die im Rahmen des Kongresses der European Society of Coloproctology (ESCP) behandelt wurden. Ein eigener Vortrag war der Lebensqualität bei Colitis ulcerosa (CU) gewidmet: In der Wahrnehmung von Ärzten und Patienten finden sich beachtliche Differenzen, was die Bewertung CU-assoziierter Faktoren anbelangt. <hr /> <h2>CU: Wird die Kolektomie zu lange hinausgezögert?</h2> Komplikationen und Therapieversagen bei einer akuten Kolitis, chronisch refraktären Formen und Dysplasie/Krebs stellen die Hauptindikationen für operative (OP) Massnahmen zur Versorgung von Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) dar. «Bei jedem Schritt im Therapiealgorithmus müssen wir die Option einer subtotalen Kolektomie diskutieren. Dabei sollten wir rechtzeitig handeln, da wir uns ab einem gewissen Zeitpunkt in einer Grauzone befinden, in der die OP per se mit einem erhöhten Risiko für Komplikationen assoziiert ist», erläuterte Prof. Dr. med. Yves Panis, Hôpital Beaujon, Clichy, Frankreich, der seine Argumentation mit Statements der European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) untermauerte. Demnach ist auch bezüglich der Art der OP bei akuter refraktärer Kolitis die Laparoskopie der offenen Kolektomie vorzuziehen, da sie nicht nur mit einem kürzeren Spitalaufenthalt, sondern auch mit einer Reduktion an postoperativen Infektionen einhergeht.1 Das Hauptproblem in der Ära der Biologikatherapie besteht darin, dass zunehmend mehr Patienten in mehreren Linien mit diesen Substanzen behandelt werden und eine OP bei therapierefraktärer CU zu einem zunehmend späteren Zeitpunkt erfolgt. Mit der Dauer der Erkrankung nimmt aber das Risiko für die Entwicklung von Dysplasien/Malignomen zu (Abb. 1).2 «Wir operieren zunehmend mehr Patienten mit Dysplasien oder Krebs», berichtete Panis. Einer Fallsammlung der Cleveland Clinic zufolge liegt dieser Prozentsatz gegenwärtig bei 10 % .3 Betreffend die optimale chirurgische Vorgangsweise konstatierte Panis: «Wir wissen heute, dass eine Laparoskopie mit ileoanaler Pouch-Anastomose (IPAA) das beste operative Verfahren ist.» Dabei ist die nahe rektale Dissektion («close rectal dissection», CRD) einer totalen mesorektalen Exzision (TME) überlegen, da sie mit einer niedrigeren Morbiditätsrate, einem niedrigeren Risiko für urogenitale Dysfunktionen und einer höheren Lebensqualität (QoL) einhergeht.4 Ein J- Pouch entspricht dabei dem «standard of care» (SOC) bei der IPAA mit CRD aufgrund der Einfachheit der Methode und der guten langfristigen Funktionsoutcomes. 1 Als Risikofaktor für ein Pouch-Versagen wurden in einer dänischen Kohortenstudie mit 1991 Patienten insbesondere die Expertise des Spitals mit der OP identifiziert: Demzufolge nahm das kumulative Risiko mit Zunahme der Zahl an durchgeführten IPAA pro Jahr im jeweiligen Krankenhaus ab und war bei durchschnittlich ≥20 OP pro Jahr am niedrigsten.5 Auch die ECCO betont die Relevanz der Durchführung in einem spezialisierten Zentrum und definiert den Erfahrungswert mit ≥10 IPAA pro Jahr.1 Zudem wirkt sich die Anwendung von TNF-Blockern innerhalb von drei Monaten vor der IPAA nachteilig auf die Outcomes aus.6 Das gilt es zu bedenken, da wie erwähnt zunehmend mehr CU-Patienten mit Biologika behandelt werden. Ob die dreistufige vs. die modifizierte zweistufige IPAA besser abschneidet, ist noch unklar – aus Studienergebnissen gehen Vorteile für jede der beiden Methoden hervor.7, 8 «Für eine IPAA kommen ca. 80–90 % der CU-Patienten infrage. Eine ileorektale Anastomose kann bei ausgewählten Patienten – das sind ca. 10 % – durchgeführt werden. Die Kriterien dafür sind Biologika- Naivität, eine CU-Dauer unter 10 Jahren und das Fehlen von Dysplasien und Malignomen», fasste Panis zusammen. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Innere_2001_Weblinks_lo_innere_2001_s36_abb1_schreiberhuber.jpg" alt="" width="550" height="327" /> <h2>QoL bei CU: Wissen Ärzte, was für die Patienten zählt?</h2> «Verstehen wir wirklich die Erwartungen der Patienten?» war eine zentrale Frage im Vortrag von Prof. Dr. med. André D’Hoore, University Hospital Leuven, Belgien, der über die Lebensqualität von CU-Patienten referierte. Mit mehr oder weniger spezifischen Fragebögen kann die gesundheitsbezogene QoL (HRQoL) bei CED gemessen werden. Selbst CED-spezifische Tools wie der CED-Questionnaire oder der Work Productivity and Impairment Questionnaire (WPAI) für CU haben ihre Limitationen. Dass zwischen Ärzten und Patienten eine Wahrnehmungslücke hinsichtlich der Erwartungen besteht, erörterte D’Hoore anhand von Untersuchungen zu dieser Thematik. Aus einer internationalen Studie von Schreiber et al.9 geht hervor, dass sich die Einstufungen der Ärzte/CED-Nurses («health care professionals», HCP) in diversen CU-assoziierten Bereichen teilweise stark von denjenigen der Patienten unterscheiden. 775 Patienten, 475 Ärzte und 50 CED-Nurses füllten webbasierte Fragebögen zu CU-assoziierten Symptomen und ihrem Management aus. Bei der Frage nach den am meisten belastenden Faktoren zeigt sich u.a., dass Schmerzen von den Ärzten und von einem noch grösseren Anteil der Nurses unterschätzt werden, von den Patienten aber sehr wohl als belastend empfunden werden. Die Zahl der täglich einzunehmenden Tabletten sehen 10 % der Patienten als störend an, dieser Aspekt fand jedoch bei den HCP in keiner Form Berücksichtigung. Auch bezüglich der Krankheitskontrolle innerhalb der letzten 12 Monate wurde eine Diskrepanz zwischen den Einschätzungen der Patienten und jenen der HCP nachgewiesen: Mit 26 % vs. 43 % (Ärzte) bzw. 40 % (CED-Nurses) gaben wesentlich weniger Patienten an, dass ihre Symptome zur Gänze oder zum Grossteil unter Kontrolle waren, und deutlich mehr Patienten (34 % ) als HCP (je 20 % ) befanden, dass die Symptome eine gewisse QoL-Beeinträchtigung verursachten (Abb. 2). «60 % der Ärzte behaupteten, die Patienten seien in Remission, dies empfanden nur 40 % der Patienten so. Auch diesbezüglich wurde eine Wahrnehmungslücke identifiziert», berichtete D’Hoore. Selbst, wenn der endoskopische Score zur Beurteilung einer Remission verwendet wird, findet sich noch eine Interobserver- Variabilität, sodass es sehr schwierig ist, eine komplette Remission objektiv zu befunden.10 <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Innere_2001_Weblinks_lo_innere_2001_s37_abb2_schreiberhuber.jpg" alt="" width="550" height="415" /> <h2>Kommunikation mit den Patienten: das A & O</h2> «Wenn wir sagen &lsaquo;treat to target&rsaquo;, müssen wir uns fragen: Was ist das Target? Ist es die klinische Remission? Ist es die endoskopische Remission? Oder ist es eine tiefe Remission, also die Kombination von beiden? Es gibt keine klare Definition dafür», konstatierte D’Hoore. Bei Betrachtung der Ergebnisse von Langzeitstudien wird ersichtlich, dass die Langzeitremissionsrate mit medikamentöser Therapie unter 50 % liegt.11 Das Problem ist de facto noch viel komplexer: Aufgrund der Verfügbarkeit einer Vielzahl an Biologika kann bei Therapieversagen ein Switch auf eine andere Substanz durchgeführt werden oder es können Kombinationen zur Anwendung kommen. Das bedeutet, dass zunehmend mehr chronisch refraktäre Patienten zu einem späteren Zeitpunkt einer OP zugeführt werden, was wiederum zu einer Erhöhung der CU-assoziierten Mortalität führt.12 D’Hoore griff die von Panis diskutierte Thematik auf, dass mit dem Hinausschieben der OP das Karzinomrisiko steigt, und berichtete, dass am Universitätsspital Leuven einer von fünf Patienten zum Zeitpunkt der OP bereits eine Dysplasie oder ein Karzinom aufweist. Das Problem ist laut D’Hoore, dass Ärzte den Patienten gegenüber von Beginn an immer wieder das kolektomiefreie Überleben betonen, sodass diesen suggeriert wird, die Kolektomie wäre mit einem Therapieversagen gleichzusetzen. Dass auch diesbezüglich eine Diskordanz zwischen der Wahrnehmung der Ärzte und jener der Patienten vorliegt, geht aus einer weiteren Untersuchung hervor, in der CU-Patienten zu ihren grössten Ängsten in Bezug auf die Erkrankung befragt worden sind. Im Gegensatz zu den befragten Ärzten, die mit 94,1 % davon ausgehen, dass die Notwendigkeit einer Kolektomie für die Patienten am bedrohlichsten ist, gaben die Patienten an, dass sie mehr Angst vor einem Kolonkarzinom (Kolon-Ca) als vor einer Kolektomie haben. Die Reduktion des Kolon-Ca-Risikos hat für die Patienten eine höhere Priorität als das Vermeiden einer Kolektomie.13 Wie in einer retrospektiven Querschnittsuntersuchung gezeigt werden konnte, scheint sich die OP interessanterweise nur in geringem Ausmass auf die HRQoL auszuwirken: Gegenüber Patienten, die medikamentös behandelt wurden, waren bei kolektomierten Patienten nur geringfügige Unterschiede zu verzeichnen.14 «Ich glaube, bei der Mehrzahl der Patienten können wir die Lebensqualität wiederherstellen, wenn wir einen massgeschneiderten Ansatz verfolgen und ihnen v.a. kommunizieren, dass Kolektomie nicht Therapieversagen bedeutet », so D’Hoore. <h2>Perianale Fisteln bei Morbus Crohn</h2> Morbus Crohn (MC) geht häufig mit einer perianalen Fistulierung einher. Für das Management ist die Kooperation im Rahmen eines multidisziplinären Teams bestehend aus Gastroenterologen, Chirurgen, Diätologen etc. massgeblich.15 Während die Klassifikation nach Parks16 eine Orientierung bzgl. der chirurgischen Vorgehensweise liefert, wird von der American Gastroenterological Association (AGA) eine Einteilung in einfache und komplexe Fisteln vorgenommen.17 Grundsätzlich sinkt mit zunehmender Komplexität der Fisteln die Chance, eine klinische Remission zu erreichen.18 Mit der Einführung von TNF-Blockern in die MC-Therapie konnte durch ihre Effekte auf die Fisteln auch die QoL der Patienten verbessert werden. Bereits mit dem ersten verfügbaren TNF-α-Inhibitor Infliximab wurde bei fast der Hälfte der Patienten ein Fistelverschluss erzielt, bei einem Drittel davon hielt die Response bis zu einem Jahr an.19 «Wir wissen aber natürlich, dass luminal lokalisierte Fisteln besser auf die Therapie ansprechen als perianale Fisteln – Letztere treten nach Therapiestopp rascher wieder auf. Aus diesem Grund sollte die medikamentöse Therapie kontinuierlich verabreicht werden», sagte Dr. med. Phil Tozer, St. Mark’s Hospital & Imperial College London, dazu und empfahl, TNF-Blocker früh im Verlauf einzusetzen. Bei Responseverlust sollte die medikamentöse Therapie durch Kombinationen und/oder Dosissteigerungen optimiert werden. In den Konsensusguidelines von Gesce et al. wird eine kombinierte Strategie aus medikamentösen und chirurgischen Massnahmen empfohlen, wobei die Proktektomie mit permanentem Stoma den letzten Ausweg bei schwerer therapierefraktärer Erkrankung darstellt.20 <h2>Mesenchymale Stammzellen – ein neuer Hype?</h2> Prof. Dr. med. Amy Lightner, Cleveland Clinic, Ohio, USA, präsentierte den Fall einer 33-jährigen MC-Patientin, die bereits 2003 aufgrund von therapierefraktären Fisteln erfolgreich mit autologen mesenchymalen Stammzellen (MSC) behandelt worden ist. Eine Abheilung erfolgte binnen drei Monaten.21 Bis zur Zulassung der ersten Substanz sind viele Jahre vergangen: Erst 2018 wurde Darvadstrocel für MC-Patienten mit nicht aktiver/gering aktiver Erkrankung und komplexen perianalen Fisteln zugelassen, die ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens eine konventionelle oder Biologikatherapie gezeigt haben. 22 Die Zulassung erfolgte basierend auf den Ergebnissen der Studie ADMIRE, in der eine Randomisierung zu Darvadstrocel (Darva) + Standardtherapie bzw. Placebo + Standardtherapie erfolgt ist. Als koprimärer Endpunkt war die klinische und radiografische Remission (gemäss MRI) in den Wochen 24 und 52 nach einmaliger Injektion von 120 Millionen allogenen MSC in die Fistelgänge definiert. Dieser wurde unter Darva im Vergleich zum Kontrollarm zu beiden Zeitpunkten in signifikant höherem Ausmass erreicht (Woche 24: 51,5 vs. 35,6 % ; p=0,021; Woche 52: 56,3 vs. 38,6 % ; p=0,010) (Abb. 3).23 MSC weisen mehrere Eigenschaften auf, die zur Fistelheilung beitragen können: U.a. wirken sie antiinflammatorisch, indem sie die Aktivierung vieler Immunzellen einschliesslich dendritischer Zellen und T-Zellen supprimieren und eine Reihe an löslichen immunmodulatorischen Faktoren sezernieren.24, 25 Zudem regulieren sie die Wundheilung durch Sekretion von Wachstumsfaktoren.26 Mesenchymale Stammzellen scheinen also eine vielversprechende Therapie bei therapierefraktären komplexen MC-assoziierten Fisteln zu sein und gehen nicht mit dem Risiko für Inkontinenz einher. Als wesentlichen limitierenden Faktor nannte Lightner die aktuell noch enorm hohen Kosten. Die Senkung der Kosten zählt demnach zu den grössten Herausforderungen der nahen Zukunft. <img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2020_Leading Opinions_Innere_2001_Weblinks_lo_innere_2001_s38_abb3_schreiberhuber.jpg" alt="" width="550" height="339" /> Quelle: 14. Kongress der European Society of Coloproctology (ESCP), 25.–27. September 2019, Wien <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Magro F et al.: J Crohn’s Colitis 2017; 11: 649-670 2 Torres J et al.: Inflamm Bowel Dis 2012; 18: 1356-1363 3 Remzi FH et al.: Colorectal Dis 2017; 19: 1003-1012 4 Bartels SAL et al.: BJS 2015; 102: 281-287 5 Mark-Christensen A et al.: Colorectal Dis 2017; 20: 40-52 6 Kulaylat AR et al.: JAMA Surg 2017; 152: 152: e171538 7 Mège D et al.: J Crohns Colitis 2016; 10: 898-904 8 Germain A et al.: Colorectal Dis 2017; doi: 10.1111/codi.13948 9 Schreiber S et al.: BMC Gastroenterology 2012; 12: 108. doi: 10.1186/1471-230X-12-108 10 Walsh AJ et al.: J Crohns Colitis 2014; 8: 318-325 11 Travis SPL et al.: Aliment Pharmacol Ther 2011; 34: 113-124 12 Bewtra M et al.: Ann Intern Med 2015; 163: 262-270 13 Molander P, Ylänne K, Scand J: Gastroenterol 2019; 54: 869-875 14 Portela F et al.: Digestion 2019; doi: 10.1159/000501823 15 Adegbola SO et al.: Ann Gastroenterol 2018; 2018; 31: 129-139 16 Parks AG et al.: J Surg 1976; 63: 1-12 17 Schwartz DA et al.: Inflamm Bowel Dis 2015; 21: 723-730 18 Panés J, Rimola J: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 652-664 19 Sands BE et al.: Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 10: 912-920 20 Gesce KB et al.: Gut 2014; 63: 1381-1392 21 García-Olmo D et al.: Int J Colorectal Dis 2003; 18: 451-454 22 Fachinformation Darvadstrocel, Stand: Oktober 2019 23 Panés J et al.: Gastroenterology 2018; 154: 1334-1342 24 Corcione A et al.: Blood 2006; 107: 367-372 25 Ma OFK et al.: World J Stem Cells 2016; 8: 268-278 26 Groh ME et al.: Exp Hematol 2005; 33: 928-934 </div>

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