Genotypische Klassifikation von Patienten mit Von-Willebrand-Syndrom

<p class="article-intro">Es gibt drei Typen des Von-Willebrand-Syndroms: Bei Typ 1, dem häufigsten Subtyp, liegt der Von-Willebrand-Faktor in geringeren Mengen als normal vor, bei Typ 2 wird zwar ausreichend Von-Willebrand-Faktor produziert, dieser ist aber nicht ausreichend funktionsfähig, und bei Typ 3, einem sehr seltenen Subtyp, ist kein Von-Willebrand-Faktor im Blut vorhanden.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Aufgrund der noch nicht abgeschlossenen Klassifikation der einzelnen Defekte des Von-Willebrand-Faktors und &uuml;berschneidender Bereiche der Subtypen bleibt die Einordnung in die drei Subtypen mit den standardisierten und etablierten Laboranalysen schwierig. Waander L. van Heerde, Nijmegen/Niederlande, und Kollegen initiierten daher ein nationales Referenzzentrum f&uuml;r die Von-Willebrand-Faktor-Genom- Analyse mit dem Ziel der Verbesserung der Von-Willebrand-Klassifikation. Um dieses Ziel zu erreichen, werden Aberrationen der Von-Willebrand-Gene bei Patienten mit Verdacht auf Von-Willebrand- Syndrom mit anderen Von-Willebrand- Faktor-Parametern in Korrelation gesetzt (ISTH-Abstr. #PB2045).<br /> Es wurde eine Genanalyse bei 561 Patienten durchgef&uuml;hrt, entweder durch die klassische Sanger-Sequenzierung oder mithilfe der &bdquo;Next Generation Sequencing&ldquo;(NGS)- Technologie. Alle codierenden Regionen einschlie&szlig;lich aller Intron-Exon-Grenzen wurden sequenziert. Deletionen/Duplikationen gr&ouml;&szlig;erer Basensequenzen innerhalb der Von-Willebrand-Gene wurden mit multiplexer ligationsabh&auml;ngiger Sondenamplifikation (MLPA) detektiert. Schlie&szlig;lich wurde das &bdquo;whole exome sequencing&ldquo; (WES) in die Untersuchungen einbezogen, um weitere Von-Willebrand-Faktor- und andere genetische Aberrationen aufzudecken.<br /><br /> Bis Juni 2017 wurden 561 Patienten analysiert. 352 Patienten zeigten genetische Aberrationen des Von-Willebrand-Faktors. An Mutationen wurden durch MLPA 12 Nonsense-Mutationen, 330 Missense-Mutationen, 9 Splice-site-Mutationen, 26 Deletionen kleinerer Abschnitte von Basensequenzen, 7 Duplikationen und 15 Deletionen gr&ouml;&szlig;erer Abschnitte von Basensequenzen detektiert. Bei 209 Patienten wurden keine Mutationen im Von-Willebrand-Faktor identifiziert. Von allen bei dieser Analyse entdeckten Mutationen waren 342 bereits bekannt und 57 Mutationen wurden neu identifiziert. Die neuen Mutationen waren 3 Nonsense-Mutationen, 35 Missense- Mutationen, 4 Splice-site-Mutationen, 3 Duplikationen und 12 Deletionen kleinerer Abschnitte von Basensequenzen. Bei 88 Patienten wurde ein D1472H-Polymorphismus nachgewiesen, welcher die Ristocetin- Kofaktor-Aktivit&auml;t beeinflusst. Die ersten WES-Ergebnisse zeigen eine Kombination von Von-Willebrand-Faktor-Abnormalit&auml;ten mit autosomal rezessiven Genaberrationen, die bei anderen St&ouml;rungen des prim&auml;ren h&auml;mostatischen Systems, wie dem Hermansky-Pudlak-Syndrom, involviert sind.<br /><br /> Van Heerde fasste zusammen, dass die systematische genotypische Analyse bei 63 % der untersuchten F&auml;lle eine Best&auml;tigung des Von-Willebrand-Syndroms erbrachte. Zudem wurde bei 89 % der Patienten die Von- Willebrand-Syndrom-Klassifikation best&auml;tigt. Da die Detektion mit konventionellen Genanalysen nur ca. 60 % der pathogenen Mutationen abdeckte und die Blutungsscores nicht immer korrelierten, wurde das WES implementiert. Mit diesem Ansatz konnten zus&auml;tzliche genomische Aberrationen, die die prim&auml;re H&auml;mostase einschlie&szlig;lich des Von-Willebrand-Faktors beeinflussen, entdeckt werden.</p> <p><span class="link-color"><a class="article-link" href="../fachthemen/8791" data-locked="0">zur&uuml;ck zum Themenschwerpunkt zum ISTH 2017 Congress</a></span></p></p>