„Operative Sicherheit“ nach neuen Systemtherapien?

Mit der Entwicklung neuer effizienter perioperativer und vor allem neoadjuvanter Therapieoptionen werden Patienten mit fortgeschrittenen Blasen- und Nierenzellkarzinomen, die früher als inoperabel eingestuft wurden, häufiger konsolidierend operiert. Subjektiv wurden die Eingriffe als schwieriger und komplikationsbeladener empfunden.

Im letzten Vierteljahrhundert konnte das Überleben beim lokoregionär fortgeschrittenen/metastasierten Urothelkarzinom der Blase dramatisch von knapp 14 Monaten im Jahre 2000 auf mittlerweile über 31 Monate mehr als verdoppelt werden. Herkömmlich platinhältige Chemotherapien wurden von der Immun-/Antikörper-Wirkstoff-Konjugat-kombination (ADC) Pembrolizumab/Enfortumab-Vedotin abgelöst.^1,2

Klinische Komplettremission

In der Studie EV-302 war die progressionsfreie Zeit mit 12 Monaten doppelt so lange wie unter dem alten Therapiestandard Gemcitabin/Cisplatin und 30% der Patienten erreichten sogar eine Komplettremission (CR) (Abb. 1). Die Dauer dieses Ansprechens beträgt 2 Jahre und 95% der Patienten mit CR sind zu dieser Zeit noch am Leben.² Mit dieser offensichtlichen neuen Heilungschance versucht man nun durch eine konsolidierende Resektion der zuvor tumortragenden Läsionen in Blase, Lymphknoten und vor allem Lunge dieses Ziel zu erreichen.

Auf dem Kongress der American Urology Association (AUA) 2025 berichtete Dr. Alireza Ghorefivon 17 Patienten, von denen 11 zystektomiert und 6 nephroureterektomiert wurden, nachdem sie mit 4 Zyklen Pembrolizumab/Enfortumab-Vedotin eine klinische CR erreicht hatten.³ Bei 6 von diesen 11 bzw. bei 11 der gesamt 17 Patienten bestätigte sich eine pathologische Komplettremission. Besonderes Augenmerk wurde auf Komplikationen gelegt, die mit 67% perioperativ nach Dindo-Clavien-Klassifikation angegeben wurden, wobei die intraoperativen Komplikationen nicht beschrieben wurden. 20% erlitten eine Grad-3-Nebenwirkung. Es starb jedoch kein Patient aufgrund der Nebenwirkungen.

Die Operabilität wurde als „feasible“ beschrieben. In einer anschließenden Diskussion mit Experten aus der renommierten Mayo-Klinik konstatierte man zwar postinflammatorische Gewebsveränderungen, die man aber hinsichtlich der operativen Schwierigkeit als vergleichbar mit behandlungsnaiven Zystektomien einschätzte. In der speziell auf die Zystektomie abgestimmten Dindo-Clavien-Klassifikation aus 2014, die allerdings nur die perioperative Phase bis 90 Tage postoperativ bewertet, wird die gesamte Komplikationsrate mit knapp 58% und die Rate an Nebenwirkungen von Grad 3–4 mit 18,7% angegeben.⁴ Der einzige Risikofaktor war eine verlängerte OP-Dauer (Tab.1).⁵

Risikoklassifikation für intraoperatives Risiko

Der Versuch, eine intraoperative Klassifikation der Komplikationen zu generieren, scheiterte bisher vor allem an der Subjektivität, die die Definition, die exakte Deskription und die Subsumierung der postoperativen Veränderungen betrifft. Drei dieser Versuche verschiedener Organisationen, u.a. auch der EAU,sind in der Literatur beschrieben, ohne dass bisher eine ausreichende Evaluierung für eine klinische Anwendung vorläge.⁶

In einem historischen Rückblick finden sich keine prospektiven Daten, da die Systemtherapien wenig effizient waren und nur vereinzelte Patienten operiert werden konnten. Harry Herr vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, sah 2009 daher die „feasibility“ des Eingriffs, aber vor allem die starke Motivation für einen aggressiven Zugang und den guten Performancestatus des Patienten als unabdingbare Voraussetzungen.⁷

Die aktuelle Etablierung neuer perioperativer Therapieleitlinien zum lokalisierten muskelinvasiven Blasenkarzinom, die die präoperativen klinischen Komplettremissionen auf 42% mit dem NIAGARA-Protokoll und auf 57% mit der Pembrolizumab/Enfortumab-Vedotin-Kombination hochschrauben konnten, haben bereits die Diskussion über die Sinnhaftigkeit einer Zystektomie entfacht.⁸

Die Bestimmung der klinischen CR ist allerdings mit den uns noch zur Verfügung stehenden Methoden unsicher und bedarf unbedingt eines oder mehrerer verlässlicher Prädiktoren, wie sie aktuell in den vorliegenden Daten (z.B. IMVigor011-Studie)die ct-DNA darstellen könnte.⁹

Daten zu Komplikationsrisiko

Mit einer daraus resultierenden Abnahme der Zystektomien bei vortherapierten Patienten wird aber auch die objektive Bestimmung eventueller intraoperativer Komplikationen durch neue neoadjuvante Systemtherapien schwieriger. Dies würde auch die chirurgische Erfahrung für die nun zunehmenden und komplexeren konsolidierendenEingriffe schmälern, sodass das Angebot dieser Chirurgie auf Zentren begrenzt werden müsste.

Die Analyse der chirurgischen Komplikationsraten in der NIAGARA-Studie (Clavien G3 16% in beiden Armen) und weiterer neoadjuvanter Regimes, wie in EV-103, und immunonkologischer (IO) Monotherapien lässt allerdings objektiv keine Erhöhung der Clavien-Grad-3-Komplikationsraten gegenüber den Vergleichskollektiven und historischen Chemo- oder Immuntherapiedaten erkennen.^8,10

So wurden in der aktuell vorgestellten KEYNOTE-905-Studie (EV-303) genauso viele mit Pembrolizumab/Enfortumab-Vedotin-Kombination vortherapierte Patienten zystektomiert (147 vs. 149) wie in der Pembrolizumab-Monotherapie-Kohorte, die mit 87% etwa gleichauf mit der NIAGARA-Studie lag.¹¹

Allgemein kann man eine Clavien-Grad-3-Komplikationsrate um 30% erwarten (nach den Studien EV-103 und PURE-1).^10,12 Die Mortalität (Clavien Grad 5) lag in der NIAGARA-Studie bei 2,7% vs. 5,7% in der EV-303-Studie, die allerdings ein schlechteres Patientenkollektiv mit hoher „Cis-ineligibility“-Rate aufwies.

Die Komplikationsdaten bei der konsolidierenden Nephrektomie nach präoperativer Systemtherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und/oder Tyrosinkinase-Inhibitoren bei metastasiertem Nierenzellkarzinom sind ebenso spärlich wie beim Blasenkarzinom.

Pignot et al. geben die umfassendsten Daten mit 10% Clavien Grad 3–5 an, wobei in 63% (19/30) die Schwierigkeit bestand, die Dissektionsfelder zu finden.¹³ Dies dürfte mit der Dauer der Immuntherapie und vor allem mit der IO-Kombination Nivolumab/Ipilimumab im Zusammenhang stehen, wenngleich auch hier prospektive Daten fehlen.

Letztendlich bleiben die Entscheidungen für konsolidierende Eingriffe nach gutem Ansprechen präoperativer Systemtherapien individuell und sie werden sich in Zukunft beim Blasen- und Nierenzellkarzinom häufen. Im Tumorboard mit möglichst vielen Fachexperten wird zukünftig aber auch darüber zu diskutieren sein, ob in den organbegrenzten Stadien nach einer CR noch eine Zystektomie oder Nephrektomie/Nephroureterektomie notwendig ist. Dazu wird es unbedingt verlässlicherer Biomarker bedürfen.

Fazit

Für die präoperative Einschätzung systemtherapeutisch bedingter chirurgischer Komplikationen werden evaluierte Scores benötigt, die intraoperativ mit objektiven Kriterien erhoben werden müssen. Die perioperative Clavien-Dindo-Klassifikation ist dazu nur bedingt in der Lage.

Literatur: