Auf dem Weg zu geschlechtersensibler Rheumatologie

Frauen haben ein erhöhtes Risiko für Autoimmun- und rheumatische Erkrankungen, sind in Studien jedoch unterrepräsentiert und erhalten Diagnosen oft verspätet – selbstangesichts klarer weiblicher Dominanz bei einer Erkrankung. Zudem gibt es Hinweise auf ein geschlechterabhängiges Ansprechen auf immunsuppressive Therapien. Unterschiede zeigen sich in Symptomatik, Komorbiditäten und möglicherweise auch auf molekularer Ebene; auch Eisenmangel spielt eine Rolle.

In der Diagnostik und Behandlung von Erkrankungen spielen Geschlechteraspekte außerhalb der Gynäkologie und Urologie derzeit noch eine sehr untergeordnete Rolle, so Prof. Dr. Lihi Eder vom Women’s College Hospital der University of Toronto.

Grundsätzlich sei die Unterscheidung von Geschlecht („sex“) und Gender zu berücksichtigen, wobei Geschlecht die biologischen Unterschiede zwischen „Männchen“ und „Weibchen“ bezeichnet, während Gender die soziokulturellen Merkmale unter Männern, Frauen und geschlechtsdiversen Individuen beschreibt. Beides ist auch für die rheumatischen Erkrankungen relevant, so Eder. So haben beispielsweise Geschlechtshormone Einfluss auf das Immunsystem, die Pharmakokinetik von Medikamenten und die Schmerzwahrnehmung. Der Einfluss von Gender auf Erkrankungen hängt nicht zuletzt von Zeit und Ort ab, insbesondere was die Situation von Individuen in unterschiedlichen Ländern und Gesellschaften anbelangt. In der Praxis sei es oftmals nicht leicht, zwischen Geschlechts- und Gender-Aspekten zu unterscheiden, führt Eder aus.

Als Beispiel für den Umgang mit Geschlecht und Gender in der Medizin führt Eder die Hypertensiologie an. Es habe sich gezeigt, dass die als „normal“ betrachteten Blutdruckgrenzwerte für Frauen zu hoch sind, was deren kardiovaskuläres Risiko erhöhe. Vor diesem Hintergrund erstellten das American College of Cardiology (ACC) und die American Heart Association eine gemeinsame Leitlinie zur kardiovaskulären Primärprävention bei Frauen.¹ Dass dies in der Rheumatologie noch nicht geschehe, liege am Mangel an qualitativ hochwertiger Evidenz (Abb.1). Von 54 randomisierten, kontrollierten Studien in der Indikation rheumatoide Arthritis berichteten nur 33% die Wirksamkeitsendpunkte nach Geschlecht und in nur 4% wurden Sicherheitsendpunkte nach Geschlecht aufgeschlüsselt.² Auf dieser Basis sei es kaum möglich, geschlechterspezifische Leitlinien zu erstellen, so Eder.

Abb. 1: Potenzielle Mechanismen, die geschlechtsbezogenen Unterschieden in der Therapie zugrunde liegen (modifiziert nach Eder et al. 2025)

Weniger radiografischer Schaden bei Frauen als bei Männern

Bekannt sind erhebliche Geschlechterdifferenzen in der Prävalenz rheumatischer Erkrankungen. Dabei sind typische Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes bei Frauen deutlich häufiger, während die seronegativen Erkrankungen wie Gicht oder axiale Spondyloarthritis bei Männern häufiger auftreten. Psoriasisarthritis betrifft beide Geschlechter in gleichem Maße, es zeigen sich jedoch geschlechterspezifische Besonderheiten in der Präsentation. Frauen zeigen mehr druckempfindliche Gelenke und Enthesen, höhere Blutsenkungsgeschwindigkeit, mehr physische Dysfunktion, schlechtere Lebensqualität und mehr Fatigue. Bei Männern ist hingegen das CRP höher, die Beweglichkeitseinschränkung der Wirbelsäule ausgeprägter und die Psoriasis schwerer. Hinsichtlich der geschwollenen Gelenke, entzündlicher Darmerkrankungen und Uveitis bestehen keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern.³ Zudem entwickeln Frauen weniger radiografischen Schaden an der Wirbelsäule – was zwar einerseits von Vorteil ist, andererseits jedoch die Diagnostik erschwert. Eder empfiehlt daher, bei Frauen mit Verdacht auf Psoriasisarthritis sensitivere bildgebende Methoden einzusetzen als das Röntgen.

Hinsichtlich der Parameter für Krankheitskontrolle sind verlässliche Daten rar. Eine italienische Studie zeigt bei Frauen eine geringere Sensitivität des Disease Activity in Psoriatic Arthritis (DAPSA) Score. Das legt einen niedrigeren DAPSA-Cut-off für Frauen nahe, so Eder. Bei Frauen bestünden auch bessere Chancen auf frühe Diagnosen, da sie häufiger wegen unspezifischer, prodromaler Beschwerden ärztliche Hilfe in Anspruch nähmen. Diese Chance wird allerdings nicht genützt, denn eine kanadische Studie zeigt, dass trotz der frühen Arztkontakte bei Frauen mehr Visiten bei Rheumatolog:innen erforderlich sind, bis eine Psoriasisarthritis, eine axiale Spondyloarthritis oder eine ankylosierende Spondylitis diagnostiziert wird.⁴ Die Gründe für diese Disparität sind vielfältig, erläutert Eder. Die geringer ausgeprägten radiografischen Schäden können ebenso zur Verzögerung der Diagnose beitragen wie atypische Präsentationen oder „health seeking behavior“, also eine objektiv sehr frühe Präsentation. Häufig werden die Beschwerden einer Fibromyalgie zugeschrieben und damit nicht als entzündlich-rheumatische Erkrankung erkannt. Expliziter und impliziter Bias seitens der Behandler:innen tragen zu diesen Fehleinschätzungen bei. So weist Eder darauf hin, dass bei Frauen mit muskoskelettalen Symptomen generell häufiger psychosomatische Störungen vermutet werden.

Geschlechterspezifische Dosisempfehlungen sind selten

In der Medikamentenentwicklung werde nach wie vor von einem männlichen Standard ausgegangen. Dies beginne in der präklinischen Entwicklung, wobei in Tiermodellen häufig nur männliche Mäuse verwendet würden, und setze sich in klinischen Phase-I-Studien fort, deren Standard 70kg schwere Männer sind. Auch in den weiteren Entwicklungsphasen sind Frauen entweder unterrepräsentiert oder die Ergebnisse werden nicht nach Geschlechtern ausgewertet. Allerdings stellen 80% der Medikamente, die nach der Zulassung wieder vom Markt genommen werden, für Frauen ein größeres Risiko dar als für Männer. Abgesehen von der Frage des Kinderwunsches erfolgen jedoch in aller Regel keine geschlechtsspezifischen Verschreibungen. Als Ausnahme nennt Eder die Dosierungsempfehlungen der FDA für den GABA-Rezeptor-Modulator Zolpidem, der Frauen in niedrigerer Dosierung verschrieben werden soll als Männern.

Dabei würden die Daten in einigen Fällen sehr wohl unterschiedliche Empfehlungen hergeben. So zeigen ein systematischer Review und Metaanalysen von randomisierten, kontrollierten Studien, dass Frauen schlechter auf injizierte Biologika ansprechen als Männer, aber das Ansprechen auf Targeted Small Molecules (z.B. JAK-Inhibitoren) unabhängig vom Geschlecht ist.² Registerdaten zeigen, dass die Persistenz einer Therapie mit JAK-Inhibitoren bei Frauen gleich gut ist wie bei Männern, während Biologikatherapien von Frauen eher abgebrochen werden.

Nicht zuletzt unterstreicht Eder die quantitativen und qualitativen Unterschiede in der Schmerzwahrnehmung von Frauen und Männern. Allerdings sei unklar, inwieweit sich das auf die Therapie rheumatischer Erkrankungen auswirke. Man könne spekulieren, dass hinter dem guten Ansprechen von Frauen auf JAK-Inhibitoren die Wirkung dieser Medikamentengruppe auf den Schmerz stehe. Für entsprechende Empfehlungen fehle allerdings nach wie vor die Evidenz. Auch die unterschiedliche Immunogenität von Biologika und JAK-Inhibitoren könne eine Erklärung liefern, wobei die Datenlage auch zu dieser Frage noch sehr dünn sei.

Autoimmunerkrankungen und Geschlechtschromosomen

Geschlechterspezifische Unterschiede im Immunsystem sind mittlerweile auch seitens der Grundlagenforschung gut belegt. So sprechen Frauen beispielsweise besser auf Impfungen an, zeigen höhere Titer zirkulierender Antikörper sowie generell ein besseres Management von Infektionen.⁵ Dies hat allerdings auch einen Nachteil, so Univ.-Prof. Dr. Leonhard Heinz von der Wiener Universitätsklinik für Innere Medizin III: Frauen sind anfälliger für Autoimmunerkrankungen. Zwischen 60 und 70% der von Autoimmunerkrakungen Betroffenen sind Frauen. Diese Unterschiede entstehen nicht nur durch den Einfluss der Sexualhormone, sondern haben auch einen direkten genetischen Hintergrund über das X-Chromosom. So zeigen Männer mit Klinefelter-Syndrom (XXy) ein ähnlich hohes Risiko, Lupus oder Sjögren-Syndrom zu entwickeln, wie Frauen. Bei einem XXXy-Chromosomensatz steigt das Risiko weiter.⁶

Zahlreiche Gene, die mit dem Immunsystem zu tun haben, sitzen am X-Chromosom. Neuere Forschung hat auch gezeigt, dass die Inaktivierung eines zweiten X-Chromosoms nicht vollständig ist, sondern ein Teil der Gene auch aus einem inaktiven X-Chromosom transkribiert werden kann. Dieser Umstand erklärt zumindest zum Teil die höhere Aktivität des Immunsystems bei Frauen sowie bei Männern mit Klinefelter-Syndrom.⁷ Dies betrifft auch Gene, die für den „toll-like receptor pathway“ und im Speziellen für den SLC15A4/TASL-Komplex codieren, der eine wichtige Rolle in der Entstehung von Autoimmunprozessen spielen dürfte. Hier könnte auch ein Angriffspunkt für neue Therapien liegen, wie präklinische Versuche mit SLC15A4/TASL-Inhibitoren nahelegen.⁸

Wissens- und Vertrauenslücke

Was Evidenz zum unterschiedlichen Umgang mit den Geschlechtern angeht, könne die Rheumatologie viel von der Kardiologie lernen, so OÄ Dr. Lisa Maria Hütter von der Abteilung für Rheumatologie der Klinik Hietzing, Wien.

Denn in der Kardiologie habe sich bereits vor Jahrzehnten herumgesprochen, dass sich z.B. ein Myokardinfarkt bei Frauen anders präsentieren könne als bei Männern und es daher zu verspäteten Diagnosen und ungünstigen Outcomes komme. Auch Jahre später werde nach wie vor die männliche Präsentation als „typisch“, die weibliche als „atypisch“ bezeichnet. Und alles, was nicht typisch ist, werde als weniger wichtig wahrgenommen, so Hütter.

Die Berücksichtigung von Geschlechtsunterschieden wäre ein wichtiger Schritt in Richtung einer personalisierten Medizin. Bis dahin sind allerdings noch einige Hürden zu überwinden. Unter anderem eine Wissenslücke sowohl im Hinblick auf die Präsentation von Erkrankungen bei Frauen als auch betreffend die Therapie. Geschlechterspezifische Besonderheiten werden in klinischen Studien selten ausgewertet, Frauen sind in Medikamentenstudien wie erwähnt nach wie vor unterrepräsentiert. Hinzu komme eine Vertrauenslücke. Frauen würden mit ihren Beschreibungen von Symptomen oft nicht ernst genommen, was Diagnosen verzögere. Hütter spricht hier von „medical gaslighting“. Frauen müssen z.B. bei zahlreichen Krebserkrankungen und beim akuten Myokardinfarkt länger auf die richtige Diagnose warten als Männer.^{9, 10} Auch erhalten bei akuten Abdominalschmerzen Frauen ihre Therapie später als Männer. Bei gleichem VAS-Score wird Frauen eine weniger effektive Schmerztherapie verschrieben.¹¹ In einer Studie wurde Ärzt:innen ein Video eines 4-jährigen Kindes gezeigt, das einmal als Samuel und ein anderes Mal als Samantha bezeichnet wurde. Bei Samuel wurden die Schmerzen als schwerwiegender eingeschätzt.¹²

Späte Diagnosen und Eisenmangel als häufige Komorbidität

In diesem Sinn sind auch rheumatologische Patientinnen häufig von Verzögerung in der Diagnosestellung betroffen. Eine axiale Spondylarthritis wird bei Frauen später erkannt als bei Männern. Doch selbst bei Kollagenosen, die bei Frauen deutlich häufiger vorkommen, müssen Frauen länger auf eine richtige Diagnose warten als Männer.Die Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum dauert bei Frauen mit rheumatoider Arthritis länger als bei Männern – vorausgesetzt, die Überweisung erfolgt durch einen männlichen Allgemeinmediziner.¹³ In der klinischen Praxis sei es wichtig, auch zu reflektieren, welchen Weg Patient:innen hinter sich haben, bis sie in einem kompetenten Zentrum ankommen, so Hütter. Zu den zahlreichen Komorbiditäten, mit denen sich rheumatologische Patient:innen präsentieren, gehört auch Eisenmangel – von dem Frauen häufiger betroffen sind als Männer (Abb.2). Zu den Symptomen zählt u.a. Fatigue, also ein in der Rheumatologie häufiges Problem. „Wir wissen aus Knochenmarksbiopsien, dass 30 bis 50% aller Frauen im gebärfähigen Alter leere Eisenspeicher haben“, sagt Hütter. Leider wurde diese große Krankheitslast bei der Ermittlung der geschlechtsabhängigen Labor-Grenzwerte für Ferritin nicht berücksichtigt und damit ein sehr häufiges Krankheitsbild von menstruierenden Frauen „normalisiert“. Aus zahlreichen Studien wissen wir, dass der Eisenstoffwechsel erst ab einem Wert von 50 ng/ml Ferritin normal funktioniert. Die Untergrenze für Ferritin bei Frauen unter 50 Jahren liegt allerdings in vielen Laborinstituten bei 15 bzw. 30 ng/ml, wodurch ein tatsächlicher Eisenmangel nicht als solcher markiert und dementsprechend seltener therapiert wird.Aus diesem Grund wurde vor wenigen Jahren vorgeschlagen, den Ferritingrenzwert auf 50ng/ml anzuheben. Ab diesem Wert bessern sich die Symptome wie Restless-Legs-Syndrom oder Fatigue. Da die Eisenspeicher bei diesem Wert gefüllt sind, normalisiert sich auch die gastrointestinale Eisenaufnahme.

Abb. 2: Geschlecht, Mythen und Eisenmangel: Warum die Ferritin-Referenzbereiche angepasst werden müssen (modifiziert nach Hütter LM 2025)

Bei rheumatologischen Patientinnen soll daher stets ein komorbider Eisenmangel ausgeschlossen werden, so Hütter. Dabei sollen Ferritin als Maß für den Eisenspeicher, Serum-Eisen und Transferritin-Sättigung (TSAT) gemessen werden.¹⁴ Evtl. ist auch eine Begutachtung der Erythrozyten-Morphologie hilfreich. Allerdings gilt der Grenzwert nur für Gesunde. Sobald das C-reaktive Protein erhöht ist – und damit eine Entzündung vorliegt –, erhöht sich der Grenzwert auf 100ng/ml, da bei Inflammation die Eisenaufnahme aus dem Darm zurückgeht.