Rheumatoide Arthritis und Hormone

Frauen mit rheumatoider Arthritis, die noch nicht in den Wechseljahren sind, und diejenigen, die eine Hormontherapie in der Perimenopause bekommen, kommen häufiger in eine Remission, wie Forscher aus Australien zeigen.¹ Für die Zusammenhänge gibt es verschiedene Erklärungen.

An einer rheumatoiden Arthritis erkranken Frauen häufiger als Männer, vor allem im jüngeren Lebensalter. Frauen unter 50 Jahren sind viermal so häufig betroffen wie gleichaltrige Männer, Frauen über 50 Jahren doppelt so häufig. Frauen haben tendenziell eine schwerere Krankheitsaktivität und eine schlechtere Prognose und sie erreichen weniger gut eine Remission im Vergleich zu Männern. Es liegt nahe, dass diese Unterschiede mit den Hormonen zu tun haben könnten. Schon seit Längerem ist bekannt, dass eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten bei prämenopausalen Patientinnen die Alltagsfunktionalität – gemessen mit dem Health Assessment Questionnaire HAQ – stärker verbessert als bei postmenopausalen Patientinnen. In der Schwangerschaft bessert sich bei jeder zweiten Frau die rheumatoide Arthritis und auch exogen zugeführte Hormone in Form einer Hormontherapie in den Wechseljahren gehen mit einem günstigeren Verlauf einher. Demgegenüber verschlechtert sich die rheumatoide Arthritis bei 90% der Schwangeren nach der Geburt.

Forscher aus Australien wollten den Einfluss der Menopause sowie einer Hormontherapie in den Wechseljahren auf die Wahrscheinlichkeit einer Remission genauer untersuchen. Die Gruppe um Prof. Dr. Michael Wiese von der University of South Australia in Adelaide poolte Daten aus 5 klinischen Phase-III-Studien. Eingeschlossen waren insgesamt 4474 Patientinnen mit rheumatoider Arthritis. Gemäß ihrem Alter und ihrem Menopausestatus wurden die Frauen in 4 Gruppen eingeteilt: prämenopausal <45 Jahre, perimenopausal (= prämenopausal ≥45 Jahre), früh postmenopausal (<45 Jahre) und postmenopausal (≥45 Jahre). Die Krankheitsaktivität wurde anhand gängiger Scores gemessen (SDAI, CDAI, DAS28-ESR), und zwar einmal zu Beginn der Studie, als die Behandlung mit Rheumamedikamenten gestartet wurde, sowie im Verlauf der Studie.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten Remission gemäß ACR/EULAR-Definition, gemessen anhand des SDAI. Sekundäre Endpunkte waren jeweils Zeit bis zum Eintreten der ersten Remission gemäß CDAI beziehungsweise DAS28. Zu Beginn der Studie wurde zudem erfasst, ob die Frau Hormone genommen hatte. Das waren in den meisten Fällen Hormone gegen Wechseljahresbeschwerden, seltener Kontrazeptiva.

3 von 4 der 4474 Studienteilnehmerinnen (3347) erhielten Tocilizumab mit oder ohne csDMARDs, 1127 erhielten csDMARDs alleine. Jede vierte Teilnehmerin (1021) war prämenopausal und jede zehnte (415) perimenopausal. Von den prämenopausalen Frauen nahm jede vierte Hormone, von den perimenopausalen jede zehnte. Von den 2817 postmenopausalen Studienteilnehmerinnen und den 202 frühpostmenopausalen Frauen nahm jede zwölfte beziehungweise knapp jede sechzehnte Hormone.

Das mediane Follow-up betrug in den 5 Einzelstudien zwischen 24 und 260 Wochen. In der gepoolten Analyse hatten perimenopausale Frauen im Vergleich zu prämenopausalen Frauen eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine Remission gemäß SDAI zu erreichen (adjustierte Hazard-Ratio [HR]: 0,78; 95% KI: 0,61–0,99). Auch extern zugeführte Hormone erhöhten die Chance auf eine Remission (HR: 1,20; 95% KI: 1,01–1,43; p=0,038). Auch mit DAS28-ESR war dieser Effekt zu erkennen (HR: 1,17; 95% KI: 1,03–1,32; p=0,014), aber nicht mit dem CDAI (HR: 1,09; 95% KI: 0,93–1,29; p=0,297). Der positive Einfluss der exogenen Hormone auf den Verlauf war am deutlichsten in der perimenopausalen und frühen postmenopausalen Phase, so als würde die geringere Wahrscheinlichkeit einer Remission bei perimenopausalen Frauen durch die exogenen Hormone ausgeglichen werden.

Die Studie bestätige frühere Ergebnisse, so Prof. Dr. Klaus Krüger aus München und Dr. Isabell Haase aus Düsseldorf. Die Resultate würden aber keinesfalls bedeuten, das Verschreibungsverhalten einer Hormontherapie zu ändern (siehe Kommentare). Aber was man Frauen sicherlich sagen könne: Eine Hormontherapie schadet dem Verlauf der rheumatoiden Arthritis nicht, sondern bessert ihn womöglich sogar.

Direkter oder indirekter Effekt der Hormone?

Verschiedene Faktoren könnten erklären, warum perimenopausale Frauen eine geringere Chance auf Remission haben als prämenopausale. Die Autoren diskutieren diverse Gründe. Erstens kommt es in der Perimenopause zu Hormonschwankungen und zu einer Abnahme der Hormonkonzentrationen, was assoziiert ist mit dem Ausbruch von Autoimmunkrankheiten. So ist denkbar, dass sich sinkende Hormonkonzentrationen ungünstig auf den Therapieverlauf auswirken. Zweitens könnten sich Frauen im gleichen Lebensalter in unterschiedlichen menopausalen Phasen befinden und unterschiedliche Hormonprofile haben. Es könnte eine Interaktion geben zwischen Alter und reproduktivem Status und klinischem Verlauf. Sowohl das Alter als auch der endogene Hormonstatus könnten unabhängig voneinander das Ansprechen auf DMARDs beeinflussen. Frauen in der Menopause leiden zudem häufiger unter muskuloskelettalen Schmerzen, Depressionen und einer schlechteren Lebensqualität. So könnte es auch nicht oder nicht nur an den sinkenden Hormonkonzentrationen liegen, wenn sich die Krankheitsaktivität in der Perimenopause verschlechtert, sondern auch an den anderen Problemen. Diese könnten nämlich beeinflussen, was eine Frau über ihren Gesundheitsstatus berichtet. Ist eine Patientin mit rheumatoider Arthritis in der Perimenopause beispielsweise niedergeschlagen oder hat Schmerzen, könnte dies dazu führen, dass sie oder der Arzt die Schwere der Krankheit als schlimmer beurteilen. Ändert sich der hormonelle Status, etwa durch eine Hormontherapie, und werden die menopausalen Beschwerden gelindert, dann bessern sich auch das Allgemeinbefinden und Aktivitätsscores. Dies könnte als Besserung der rheumatoiden Arthritis interpretiert werden, obwohl die Krankheitsaktivität gleich geblieben ist.

Die Autoren schließen, dass die Unterschiede im klinischen Verlauf je nach Menopausenstatus eher subjektiv zustande kommen als durch biologische Faktoren. Das sei klinisch sehr nützlich zu wissen, denn das weise darauf hin, dass Frauen in der Perimenopause mehr Unterstüzung und engmaschige Kontrollen benötigen könnten.

Die Rolle von Interleukin-6

In Studien wurde ein Anstieg der IL-6-Sekretion um die Menopause herum beobachtet. Wenn dies die Krankheitsaktivität fördert, müsste es bei postmenopausalen Frauen zu einem besseren Verlauf mit Tocilizumab kommen als mit csDMARDs, denn Tocilizumab blockiert IL-6. Andererseits könnte es mehr Tocilizumab erfordern, um das viele IL-6 in der Postmenopause zu blockieren, was erklären könnte, warum eine Remission bei postmenopausalen Frauen mit normalen Dosen von Tocilizumab unwahrscheinlicher ist. Gegen diese Hypothese spricht allerdings, dass postmenopausale Frauen in der Studie eine geringere Chance für eine Remission hatten, unabhängig davon, welches DMARD sie bekamen.

Dass exogen zugeführte Hormone mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Remission einhergehen, haben schon andere Studien vermuten lassen. In der Studie erhöhte sich die Chance auf eine Remission, was sowohl mit SDAI als auch mit DAS28-ESR gezeigt wurde. Das weise darauf hin, so die Autoren, dass hierbei inflammatorische Prozesse eine Rolle spielen. Auch Arzt und Patientinnen gaben öfter eine Remission in der Gruppe an, die Hormone nahm. Inflammatorische Mediatoren scheinen also durchaus dazu beizutragen, dass es bei Hormonanwenderinnen öfter zu einer Remission kommt. Zum Gesamteffekt tragen aber vermutlich noch andere Faktoren bei. So könnte eine Hormontherapie unspezifisch das Allgemeinbefinden verbessern und Arzt und Patientinnen geben dann eine geringere Krankheitsaktivität an, ohne dass die zugrunde liegenden inflammatorischen Prozesse beeinflusst werden. Die Hormone könnten aber auch direkt die Entzündungsaktivität verringern, was an einer Abnahme der Erythrozytensedimentationsrate (ESR) erkennbar wäre. Dazu passt, dass in Studien mit zunehmendem Alter ein Anstieg der ESR beobachtet wurde, was auf Veränderungen der hormonellen Situation in der Menopause zurückgeführt wurde. Es erscheint daher plausibel, dass exogen zugeführte Hormone die Entzündung drosseln könnten, was sich dann in einer Abnahme der ESR zeigen würde. Dies könnte dann zum besseren Verlauf der rheumatoiden Arthritis beitragen bei Frauen, die Hormone nehmen.

Indikation für Hormontherapie aus gynäkologischer Sicht

Die negativen Auswirkungen der Perimenopause auf die Chance einer Remission, wie sie in der Studie beobachtet wurden, wurden durch die Einnahme von Hormonen quasi „neutralisiert“. Die Hormongaben verdoppelten ungefähr die Wahrscheinlichkeit, dass eine Patientin in der Perimenopause in Remission kam. Allerdings sei dies kein „Freifahrtschein“ für eine Hormontherapie, sagt Prof. Dr. Kai Bühling, Leiter der gynäkologischen Hormonsprechstunde, Klinik und Poliklinik für Gynäkologie im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. „Man muss nach wie vor individuell Nutzen und Risiken abwiegen und gemeinsam mit der Frau entscheiden, ob eine Hormontherapie infrage kommt.“ Für ihn ändere die neue Studie jedenfalls nichts an seiner Verschreibungspraxis. Ist die Indikation für Hormone gegeben, rate er immer zu einer transdermalen Applikation, denn es sei nicht auszuschließen, dass eine rheumatoide Arthritis das Thromboserisiko erhöhe. Ein gesteigertes Thromboserisiko sei nur bei oraler Gabe vorhanden, nicht bei transdermaler Applikation.