Die Zukunft der Lupustherapie?

Mit dem TYK2-Hemmer Deucravacitinib könnte endlich eine innovative orale Behandlungsmöglichkeit für Lupuspatienten die therapeutische Arena betreten. Eine große Datenanalyse zeigt, dass Schwangerschaften für SLE-Patientinnen und ihren Nachwuchs immer noch hochriskant sind.

Die Rationale für den Einsatz von Deucravacitinib ist die Tatsache, dass die Hemmung von TYK-2 die Entwicklung von Th17-Zellen verhindert, gefolgt von einer verringerten Sekretion von IL-17. Dieses Zytokin spielt auch bei der Pathogenese von systemischem Lupus erythematodes (SLE) eine Rolle.

Im Rahmen der Phase-II-Studie „PAISLEY“ wurde der TYK2-Inhibitor Deucravacitinib als mögliche Therapie des aktiven SLE untersucht.¹ Alle 363 Teilnehmer nahmen eine stabile Hintergrundmedikation ein. Sie erhielten randomisiert entweder eine von drei verschiedenen Deucravacitinib-Dosierungen (2x3mg, 2x6mg, 1x12mg) oder Placebo. Von Studienwoche 8 bis 20 wurden die Kortikosteroide (KS) obligatorisch schrittweise auf 7,5mg/Tag verringert und dann bis Woche 32 in dieser Dosierung beibehalten. Der primäre Endpunkt war definiert als Ansprechen im zusammengesetzten SLE-Responder-Index (SRI)-4 in Woche 32. „Danach gab es eine optionale Steroidreduktion bis Woche 40 und eine 8-wöchige Periode mit stabiler KS-Medikation bis Woche 48, in der auch mehrere sekundäre Endpunkte gemessen wurden“, erklärte Prof. Eric F. Morand, Monash University, Victoria (Australien).

Die Patienten waren etwa 40 Jahre alt, überwiegend Frauen und hatten einen durchschnittlichen BMI von 26,8kg/m². Die meisten hatten zudem eine umfangreiche Hintergrundtherapie. Etwas mehr als 80% wurden mit KS behandelt, davon 49,9% in einer Dosierung von ≥10mg, 51,8% nahmen Immunsuppressiva ein und 32,2% waren unter einer Dreifachtherapie, die zusätzlich Antimalariamittel umfasste.

Im Ergebnis war das SRI-4-Ansprechen unter Placebo (34,4%) signifikant geringer als in den Verumgruppen: 58,2% (3mg; p=0,0006), 49,5% (6mg; p=0,021) bzw. 44,9% (12mg; p=0,0781). „Alle sekundären Endpunkte wurden in Woche 48 erreicht, einschließlich SRI-4, BICLAⁱ, niedriger Krankheitsaktivität, Rückgang der Hauterkrankung und Rückgang der Arthritis“, betonte Prof. Morand.

In puncto Sicherheit traten in der Studie weder Todesfälle noch schwerwiegende unerwünschte kardiale oder thrombotische Ereignisse auf. Insgesamt kam es bei 12,2% der Placebopatienten und 7,7% und 8,6% der Patienten in den verschiedenen Deucravacitinib-Gruppen zu schweren Nebenwirkungen, wobei unerwünschte Ereignisse der Haut in den Deucravacitinib-Gruppen deutlich häufiger als im Placeboarm waren (16,5%, 34,4%, 33,7% gegenüber 13,3%).

„Deucravacitinib ist eine vielversprechende neue Therapie für SLE und verdient eine weitere Untersuchung in Phase-III-Studien“, schloss Prof. Morand.

Schwangerschaften mit SLE: nach wie vor riskant für Mutter und Kind

Zumindest die Sterblichkeit von Müttern und Kindern mit SLE ist in den letzten Jahrzehnten gesunken.² In einer aktuellen retrospektiven Studie untersuchte Prof. Bella Mehta, Weill Cornell Medical College, NY (USA), jetzt auch die Morbidität anhand einer Datenanalyse einer US-Datenbank von 40 Millionen Hospitalisierungen im Zusammenhang mit einer Entbindung.³ Sie verglich die Ergebnisse der Einweisungen zwischen 2008 und 2017 bei Patientinnen mit SLE und gesunden Frauen. Insgesamt konnten Daten von über 50000 schwangeren SLE-Patientinnen ausgewertet werden.

Im Vergleich zu gesunden Schwangeren waren sie älter und hatten mehr Begleiterkrankungen. Das Risiko der SLE-Patientinnen für fetale Morbidität war deutlich erhöht: 14,5% der Föten von Müttern mit SLE wurden zu früh geboren, verglichen mit 7,3% bei Frauen ohne SLE. 8% der Föten von SLE-Patientinnen wiesen eine intrauterine Wachstumsretardierung auf (im Vergleich zu 2,7% bei Frauen ohne SLE).

Nicht nur der Nachwuchs, sondern auch die schwangeren SLE-Patientinnen waren während der Schwangerschaft erheblichen Gesundheitsrisiken ausgesetzt. Im Vergleich zu Frauen ohne SLE war bei ihnen die Wahrscheinlichkeit, eine Transfusion zu benötigen oder eine zerebrovaskuläre Störung zu entwickeln, viermal höher und die Wahrscheinlichkeit, ein akutes Nierenversagen zu entwickeln, 15-mal höher. Andere Komplikationen, die bei schwangeren Frauen mit SLE häufiger auftraten, waren Eklampsie, disseminierte intravasale Gerinnung sowie kardiovaskuläre und periphere Gefäßstörungen. Außerdem traten allgemeinmedizinische Probleme wie Schock, Sepsis, Atemnotsyndrom und schwere Komplikationen bei der Anästhesie bei SLE-Patientinnen häufiger auf als bei Frauen ohne SLE.

Prof. Mehta wies darauf hin, dass die Datenbank leider keine Informationen über die Aktivität der Lupuserkrankung, SLE-Schübe, das Vorhandensein einer Nephritis oder die Einnahme von Medikamenten enthielt. „Dennoch kann unsere Studie Ärzten helfen, Patientinnen mit SLE während der Schwangerschaft zu beraten und zu behandeln“, so ihr Fazit.

ⁱ BILAG-based composite lupus assessment

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