Management von Wechselwirkungen bei Polypharmazie

Polypharmazie ist risikoreich, vor allem wegen Wechselwirkungen. Sie führen zu mehr unerwünschten Arzneimittelwirkungen, mehr Anwendungsfehlern, mehr Krankenhausaufenthalten. Zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit ist bei Polypharmazie ein regelmäßiger Wechselwirkungscheck obligat. Aber kann man im klinischen Alltag bei einem polypharmazeutisch behandelten Patienten valide und innerhalb einer überschaubaren Zeit prüfen, ob und mit welchen Wechselwirkungen zu rechnen ist? Ja, man kann.

Eine Erhebung an 47071 psychiatrischen Patient:innen, die in acht verschiedenen Einrichtungen stationär behandelt wurden, ergab, dass die Patient:innen während des gesamten Aufenthaltes im Mittel sechs Medikamente erhielten, drei Psychopharmaka und drei Nichtpsychopharmaka.¹ Die gleichzeitige Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten wurde von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde, der Food and Drug Administration (FDA), als Polypharmazie definiert. Polypharmazie ist oft notwendig, weil verschiedene Krankheiten oder Symptome behandelt werden müssen, aber mit jedem zusätzlich eingenommenen Medikament steigt das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Wesentliche Ursache für UAW sind Wechselwirkungen. Man geht davon aus, dass Arzneimittelwechselwirkungen bei 25% der UAW-bedingten Krankenhausaufnahmen und bei 50% der Aufnahmen auf Intensivstationen mitverantwortlich sind. Eine Wechselwirkung liegt vor, wenn sich die Wirkung eines Arzneimittels durch Zugabe eines anderen verändert. Sie kann eine Wirkverstärkung oder -abschwächung auslösen, manchmal erwünscht, aber meistens unerwünscht und oft auch unerwartet. Arzneimittelwechselwirkungen können auch zwischen einem Arzneistoff und Lebens- oder Genussmitteln auftreten.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungsmechanismen sind gut erforscht. Daher lassen sich viele Wechselwirkungen aus der Kenntnis der Wechselwirkmechanismen ableiten. Bei Wechselwirkungen unterscheidet man zwischen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen.² Pharmakodynamische Interaktionen treten etwas häufiger als pharmakokinetische auf. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind vor allem für pharmakokinetische Wechselwirkungen gut verstanden. Doch nur die wenigsten Kombinationen sind bezüglich ihrer Verträglichkeit und Sicherheit in Studien an Proband:innen geprüft.

Auf potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkungen wird meistens aus dem Auftreten gleichartiger Wirkungen oder Nebenwirkungen geschlossen. Für die klinische Prüfung eines Arzneimittels ist gesetzlich vorgeschrieben, dass sowohl Wirkungen als auch Nebenwirkungen erfasst werden. Nebenwirkungen werden nach der Zulassung in den Fachinformationen im Abschnitt 4.8 mit Angabe der Häufigkeit des Auftretens dargestellt.³ Mit der Einführung des „Medical Dictionary for Regulatory Activities“ (MedDRA) hat man eine international standardisierte medizinische Terminologie zur Klassifizierung von Nebenwirkungen geschaffen,⁴ was eine Suche nach gleichen UAW-Symptomen für die Ableitung von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wesentlich erleichtert.

Die meisten pharmakokinetischen Wechselwirkungen betreffen Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme.^2,5 Eine CYP-Hemmung kann reversibel (kompetitiv oder nichtkompetitiv) oder irreversibel sein. Eine besondere Art ist die mechanismusbasierte Hemmung. Sie beruht auf der Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts, das irreversibel an das Enzym gebunden wird. Das Enzym ist in seiner katalytischen Aktivität blockiert. Aktives Enzym steht erst wieder zur Verfügung, wenn neues gebildet wurde. Induzierende Effekte beruhen auf einer Mehrbildung von Enzymprotein. Durch pharmakokinetische Interaktionen kann die Konzentration eines Medikaments im Blut massiv verändert werden. Durch Hemmung des Abbaus kann es zu plötzlichen Vergiftungserscheinungen kommen, durch Induktion zu Wirkverlust. Die Hemm- und Induktionseffekte von Arzneistoffen sind allerdings unterschiedlich stark ausgeprägt. Daher wurde von der FDA eine Klassifizierung von CYP-Enzymen in schwach, moderat und stark vorgeschlagen und ein Verfahren beschrieben, wie klassifiziert werden kann.⁶ Dieses Verfahren hat sich bewährt und wurde auch von der europäischen Zulassungsbehörde für Arzneimittel (EMA) übernommen. Die Klassifizierung ist inzwischen weltweit Bestandteil der Entwicklung neuer Arzneistoffe. Orientiert an dieser Vorgehensweise sind inzwischen viele etablierte Arzneistoffe klassifiziert worden. Unter Leitung von David Flockhart, Klinischer Pharmakologe an der Indiana University School of Medicine, wurden Wechselwirkungseigenschaften von Arzneistoffen aus der Literatur zusammengetragen und eine Datenbank geschaffen.⁷ Sie steht kostenfrei zur Verfügung. In ihr kann man die Substrat-, Hemm- und Induktoreigenschaften für eine Vielzahl von Arzneistoffen auslesen und nutzen.

Internetbasierte Wechselwirkungsprogramme

Mit zunehmender Digitalisierung wurden Wechselwirkungsprogramme für Wechselwirkungschecks entwickelt. Die Software soll vor der erstmaligen Verordnung potenzielle Wechselwirkungen erkennen und in der Lage sein, sie zu beherrschen. Als Beispiel für eine einfache Wechselwirkungsprüfung sehen wir uns die Kombination von Melperon und Metoprolol mit drei unterschiedlichen Wechselwirkungsprogrammen an.

Das Wechselwirkungsprogramm der Apothekenumschau ist frei zugängig, auch für Patient:innen.⁸ Bei einem Check der Kombination Melperon und Metoprolol wird unter „Was kann passieren?“ geschrieben: „Für die von Ihnen eingegebenen Arzneimittel werden in unserer Datenbank keine Wechselwirkungen angezeigt.“ Kein Hit also. Kein Risiko?

Das Interaktionsprogramm mediQ⁹ bewertet die Kombinationen Melperon – Metoprolol mit der Risikostufe „hohe Interaktion“ und führt aus: „Wahrscheinlich kommt es wegen CYP2D6-Inhibition durch Melperon zu einem signifikanten Anstieg des Metoprolol-Spiegels“ (spezifische Daten hierzu liegen unseres Wissens nicht vor). Möglich ist auch eine erhöhte Auftretenswahrscheinlichkeit gewisser UAWs, speziell hingewiesen wird auf (orthostatische) Hypotonie. Und es wird angemerkt: „Beachte, dass eine mögliche Bradykardie unter Metoprolol sich ungünstig auf die potenzielle QT-Verlängerung durch Melperon auswirken kann. Unter Kombination soll Melperon initial vorsichtig dosiert und Blutdruck und Herzfrequenz regemäßig kontrolliert werden. Eine EKG-Kontrolle nach Erreichen der Zieldosen ist empfohlen.“

Das Programm PSIAC¹⁰ beurteilt übereinstimmend mit mediQ die Kombination von Metoprolol und Melperon als kritisch und bewertet sie als „Kombination mit erhöhtem Risiko einer Interaktions-UAW“. Da heißt es unter Effekt: „Es ist mit einem Blutdruckabfall und einer Bradykardie zu rechnen. Im Einzelfall kann der Blutdruckabfall massiv sein bis hin zum Herzstillstand. Möglich sind auch Atembeschwerden oder Bronchospasmen (insbesondere bei Asthmatikern), Schwindel oder Bewusstseinstrübung.“

So beispielhaft die Anwendung von drei unterschiedlichen Internet-basierten Datenbanken für die Prüfung einer Kombination. Die Programme sind alle hilfreich, vor allem wenn es darum geht, Wechselwirkungen zu verstehen und mit Arzneistoffkombinationen sicher umzugehen. Doch keine Interaktionsdatenbank ist zu 100% korrekt und vollständig. Um vollständig zu sein, müsste sie knapp zwei Millionen Wechselwirkungseinträge enthalten. Die verfügbaren Datenbanken enthalten maximal 150000 Einträge. Quellen, auf deren Basis die Wechselwirkungen angelegt worden sind, werden meist nicht angegeben.Wie für die Test-Kombination Melperon – Metoprolol gezeigt, kommt man mit drei unterschiedlichen Internetdatenbanken zu drei unterschiedlichen Risikoeinschätzungen. Ein weiteres Handicap des Wechselwirkungschecks sind die Datenfülle und Overalerting. Dies gilt insbesondere bei Polypharmazie. Für einen Polypharmaziepatienten, der zehn Wirkstoffe (n=10) einnimmt, ergeben sich nach der Formel i=(n²–n)/2, mit der man bei einer Kombinationsbehandlung die möglichen Wechselwirkungspaare (i) errechnet, (10²–10)/2=45 potenzielle Wechselwirkungen, die man bezüglich ihrer Sicherheit und Verträglichkeit bei einem vollständigen Wechselwirkungscheck prüfen müsste. Nicht machbar im klinischen Alltag und auch nicht in der Apotheke, die seit geraumer Zeit nicht nur die Aufgabe hat, die Patient:innen mit Medikamenten zu versorgen, sondern auch verordnete Präparate auf Wechselwirkungen zu prüfen. Daher ist eine kompakte und rasch erfassbare Darstellung der Wechselwirkungen wichtig, sogar wichtiger als die Detailanalyse. Wie man kompakt darstellen kann, sei an einem Polypharmazie-Einzelfall gezeigt.

Polypharmazie-Einzelfall

Ein 55 Jahre alter Patient mit Depression und zahlreichen internistischen Erkrankungen wird mit Venlafaxin antidepressiv behandelt. Außerdem erhält er den Betablocker Metoprolol, den Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Valsartan und das Diuretikum Furosemid zur Blutdrucksenkung, den Lipidsenker Atorvastatin, Molsidomin zur Vorbeugung einer Angina pectoris, Acetylsalicylsäure zur Schlaganfallprophylaxe, Mebeverin wegen eines Reizdarmsyndroms, Melperon wegen starker innerer Unruhe, Tilidin zur Behandlung starker Schmerzen im Rücken. Insgesamt also 10 Medikamente, die verordnet wurden. Der Patient ist ein starker Raucher und er trinkt täglich bis zu 8 Tassen Kaffee. Daraus ergibt sich eine Kombination von 10 Arzneistoffen plus Koffein, plus Nikotin und Benzpyren, die beim Rauchen inhaliert werden, insgesamt also 13 Wirkstoffe. Nach der Formel i=(n²–n)/2 errechnet man 78 Kombinationspaare, also 78 potenzielle Wechselwirkungen, die man bezüglich ihrer Sicherheit und Verträglichkeit bei einem vollständigen Wechselwirkungscheck erhalten würde.

Potenzielle pharmakodynamische Wechselwirkungen

Geht man davon aus, dass die allermeisten pharmakodynamischen Wechselwirkungen durch Addition gleichartiger Nebenwirkungssymptome vorhersagbar sind, dann sind die in Fachinformationen angegebenen Nebenwirkungen eine gut brauchbare Datenquelle. Begrenzt man die Nebenwirkungen auf solche, die häufig bis sehr häufig sind, dann lässt sich daraus eine Zusammenschau erstellen (Tab. 1). Nebenwirkungen wurden nach Systemorganklassen geordnet. Auf den ersten Blick ist zu erkennen, dass psychiatrische und neurologische Erkrankungen bei neun Arzneistoffen als Nebenwirkung häufig bis sehr häufig zu erwarten sind.¹¹ Bezogen auf Nebenwirkungssymptome kommen Kopfschmerzen bei 7 und Müdigkeit oder Schläfrigkeit bei 6 Arzneistoffen vor. Aus der Darstellung ist zu schlussfolgern, dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Kopfschmerzen und Müdigkeit unter der polypharmazeutischen Therapie verglichen mit der Einnahme eines oder zweier einzelner Arzneistoffe mit diesem Nebenwirkungsrisiko deutlich höher ist. D.h., die Darstellung erlaubt es, den Summeneffekt der Wirkstoffe abzulesen. Dieser Effekt, den man aus der Umwelttoxikologie kennt und als Cocktaileffekt bezeichnet wird, ist in dieser Kompaktdarstellung sichtbar, aber bislang nicht bei computerisierten Wechselwirkungschecks, die auf Kombinationspaare gerichtet sind. Dies bedeutet, dass man aus der hier gewählten einfachen Zusammenschau eine klinisch wichtige Information erhält. Denn der (compliante) Patient nimmt alle aufgeführten Arzneistoffe ein. Die Aufstellung erleichtert auch eine Entscheidungsfindung, wenn ein unerwünschtes Symptom so ausgeprägt ist, dass eine Änderung der Medikation oder der Dosierungen erwogen wird.

Tab. 1: Identifizierung potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen. Dargestellt sind häufige bis sehr häufige Nebenwirkungssymptome, die nach Systemorganklassen (SOC) so geordnet wurden, wie sie in den Fachinformationen in der Terminologie des Medizinischen Wörterbuchs für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) angegeben sind für zehn Arzneistoffe, mit denen ein 55 Jahre alter depressiver Patient polypharmazeutisch behandelt wurde

Potenzielle pharmakokinetische Wechselwirkungen

Für die Analyse und Kompaktdarstellung pharmakokinetischer Wechselwirkungen eignet sich aus eigener Erfahrung sehr gut eine Darstellung wie in Abbildung 1 gezeigt. Sie ist im Wechselwirkungsprogramm PSIAC bereits realisiert. Es werden die Inhibitor-, Induktor- und Substrateigenschaften für neun CYP-Enzyme dargestellt. Auf potenzielle Interaktionseffekte kommt man, indem man im ersten Schritt auf die Arzneistoffe blickt, die ein CYP-Enzym hemmen (roter Pfeil) oder induzieren (grüner Pfeil). Für den Polypharmaziefall findet man Melperon als relevanten CYP2D6-Inhibitor und Rauchen (Nikotin und Benzpyren) als Induktor von CYP1A2. Eine pharmakokinetische Wechselwirkung mit diesen sogenannten „perpetrator drugs“ (Täter) ist dann zu erwarten, wenn die Arzneistoffliste Substrate der beiden Enzyme enthält („victim drugs“). Für den Induktor Rauchen findet sich als „victim drug“ das Genussmittel Koffein. Bei Kombination ist zu erwarten, dass Rauchen durch die Induktion von CYP1A2 dafür sorgt, dass die Elimination von Koffein beschleunigt wird. Es ist zu erwarten, dass Kaffee weniger stark und kürzer wirkt, also kein klinisches Problem. Für die „perpetrator drug“ Melperon finden sich in Abbildung 1 zwei „victim drugs“, Venlafaxin und Metoprolol. Es ist anzunehmen und auch nachgewiesen, dass die Blutspiegel der beiden Arzneistoffe ansteigen, und zwar deutlich. Daraus folgend ist mit einer verstärkten Wirkung von Venlafaxin und Metoprolol zu rechnen. Für die Kombination von Metoprolol und Melperon ist dies oben korrekt im beispielhaften Wechselwirkungscheck durch PSIAC und mediQ beschrieben – es ist eine potenziell riskante Kombination. Bei der Kombination Venlafaxin und Metoprolol ist ebenfalls ein Anstieg des Blutspiegels und eine verstärkte Wirkung der „victim drug“ Venlafaxin zu erwarten. Allerdings muss bedacht werden, dass durch Melperon und Hemmung von CYP2D6 die Bildung des aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin gehemmt wird. Es ändert sich das Verhältnis der Konzentrationen O-Desmethylvenlafaxin zu Venlafaxin und die Summe der aktiven Fraktion bestehend aus Muttersubstanz und Metabolit steigt durch Hemmung von CYP2D6 nur unwesentlich an. Der Effekt ist bekanntermaßen individuell unterschiedlich, weshalb bei einer Kombination von Venlafaxin und Melperon eine Kontrolle der Blutspiegel von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin obligat ist. Aus dem Blutspiegel und dem klinischen Befinden des Patienten lässt sich entscheiden, ob eine Dosisanpassung sinnvoll ist.

Abb. 1: Identifizierung potenzieller pharmakokinetischer Wechselwirkungen. Angegeben sind die für den Phase-1-Metabolismus bedeutsamen Cytochrom-P450(CYP)-Enzyme sowie Substrat-, Inhibitor- und Induktoreigenschaften von zehn Arzneistoffen und zwei Genussmitteln, die ein depressiver Patient eingenommen hatte, zur Identifizierung potenzieller pharmakodynamischer Wechselwirkungen. Die Punkte zeigen an, dass ein Arzneistoff Substrat eines CYP-Enzyms ist, grün hinterlegte Punkte stellen dar, welche CYP-Enzyme für den Metabolismus wesentlich sind. Hemmeigenschaften sind durch einen roten Pfeil gekennzeichnet, Induktoreigenschaften durch einen grünen Pfeil. Die Hemm- bzw. Induktoreffekte werden für grün hinterlegte Arzneistoffe als relevant angesehen, wenn die Pfeile gelb unterlegt sind. Zusammengestellt nach www.psiac.de

Schlussbetrachtung

Die Analyse des Polymedikationsfalls soll verdeutlichen, welche Probleme und welche Problemlösungen es bei einem Wechselwirkungscheck gibt. Die übliche Analyse per Interaktionsdatenbank gibt detaillierte, aber unvollständige Auskünfte über Wechselwirkungsrisiken einer Polymedikation. Ihre Qualität ist abhängig von der Kompetenz und dem Fachwissen der Autor:innen, die die Datenbank angelegt haben. Die Analysen potenzieller pharmakodynamischer und pharmakokinetischer Wechselwirkungen in der gezeigten kompakten Form erlauben eine rasche Orientierung, was wichtig für den klinischen Alltag ist. Beide Herangehensweisen basieren auf soliden Daten, Nebenwirkungen aus Fachinformationen und pharmakokinetischen Kenndaten aus wissenschaftlichen Studien. Die Kompaktanalyse ist verfügbar und hat sich gut bewährt für pharmakokinetische Wechselwirkungen. Weiterentwicklungen und Verbesserungen zur digitalen Unterstützung polypharmazeutisch behandelter Patient:innen sind notwendig.