Neue Blutbiomarker und pharmakologische Therapieoptionen der Alzheimererkrankung

Die neuen Amyloid-Antikörpertherapien erlauben erstmals eine Therapie der frühklinischen Alzheimererkrankung auf biologischer Ebene. Neue blutbasierte Biomarker bereiten zudem Hoffnung auf eine einfachere Diagnosestellung. Dennoch haben diese derzeit noch erhebliche Limitationen in der klinischen Praxis, die nicht außen vor gelassen werden sollten.

Die Anzahl von Menschen mit einer Demenz steigt aufgrund der demografischen Entwicklung stetig an. In Österreich wird nach derzeitigen statistischen Berechnungen der Anteil von Menschen über dem 65. Lebensjahr bis 2050 auf 28% ansteigen. Mit der zunehmenden Lebenserwartung wird auch die Anzahl von Menschen mit Demenz deutlich zunehmen. Obwohl zwar die Inzidenz der Alzheimerdemenz (AD) sinkt – da viele vermeidbare Risikofaktoren bekannt und behandelbar sind –, wird dennoch die Anzahl der Betroffenen überproportional ansteigen.

Die im letzten Jahr zugelassenen Therapien mit monoklonalen Amyloidantikörpern (MAK) für Menschen mit frühklinischer Alzheimererkrankung (AE) und leichtgradiger AD erregten viel Aufmerksamkeit. Trotz großer Hoffnung auf eine umfassende Änderung der therapeutischen Möglichkeiten sind MAK bisher jedoch nur für einen kleinen Anteil der Betroffenen geeignet und mit Risiken und hohem Therapieaufwand verbunden. Neue Analysemöglichkeiten von blutbasierten Biomarkern (BBM) wie Beta-Amyloid und phosphoryliertem Tau-Protein (p-Tau) eröffnen potenzielle mikroinvasive diagnostische Möglichkeiten der AE. Die mittlerweile vielen verfügbaren BBM zeigen jedoch noch erhebliche Unterschiede in ihrer Validität. Sie sollten daher noch mit großer Vorsicht in der klinischen Routine eingesetzt werden.

Neue pharmakologische Therapieoptionen der Alzheimererkrankung

Seit 2025 stehen auch in Österreich mit den MAK Lecanemab und Donanemab zwei neue pharmakologische Therapieoptionen zur Behandlung von Menschen mit einer frühklinischen AE zur Verfügung.^1,2 Im Gegensatz zu den seit den 90er-Jahren verfügbaren Acetylcholinesterasehemmern (AChEI) Donepezil, Rivastigmin und Galantamin handelt es sich bei den MAK um sogenannte krankheitsmodifizierende Therapien. Während AChEI erst im Stadium der leicht- bis mittelgradigen AD zugelassen sind, können die MAK bereits bei frühklinischer AE angewandt werden. Auch ist vor Therapiebeginn mit MAK ein Nachweis der für die AE typischen Amyloid-β-Pathologie im Liquor oder mittels Amyloid-PET notwendig. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen (besonders hervorzuheben: „amyloid-related imaging abnormalities“ [ARIA]) von MAK muss vor und während der Therapie das Vorliegen von Mikroblutungen und höhergradigen zerebrovaskulären Veränderungen ausgeschlossen bzw. kontrolliert werden. Menschen mit einem Apolipoprotein-ε-4-Genotyp und mit Antikoagulation sind aufgrund des erhöhten ARIA-Risikos von der Therapie ausgeschlossen. Zu weiteren Kontraindikationen für eine MAK-Therapie zählen u.a. schwere immunologische Erkrankungen, Epilepsie oder rezente ischämische Infarkte. Der hohe Zeitaufwand für die Infusionstherapie mit MAK (Lecanemab 2x/Monat, Donanemab 1x/Monat über 18 Monate) an einem dafür zugelassenen Zentrum einschließlich mehrmaliger Magnetresonanztomografien (MRT) und klinischer Kontrollen stellt für viele Menschen einen eingeschränkten Zugang zu dieser Therapie dar. Ergebnisse einer eigenen Analyse an unserer Gedächtnissprechstunde ergab, dass etwa 40% der Patient:innen erst in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium der AD diagnostiziert werden und somit nicht mehr für eine MAK-Therapie infrage kommen.³ Trotz vieler Kontraindikationen und Einschränkungen können Patient:innen besonders in einem frühklinischen Stadium vom krankheitsmodifizierenden Effekt der MAK-Therapie profitieren. Auf neurobiologischer Ebene zeigen beide zugelassenen Substanzen bereits innerhalb der ersten sechs Therapiemonate eine deutliche Reduktion der Beta-Amyloidlast im Gehirn. Auf klinischer Ebene kommt es jedoch trotz MAK-Therapie zu einer weiteren Progression der Krankheitssymptome, welche aber im Vergleich zur Placebogruppe in den Zulassungsstudien weniger ausgeprägt war. Bezüglich des Risikos für Nebenwirkungen sind besonders zu Beginn der MAK-Therapie leichte infusionsassoziierte Reaktionen (z.B. Hautrötungen, Juckreiz, Kältegefühl) mit bis zu 70% häufig – schwere und bedrohliche Reaktionen mit unter 1% jedoch selten. Das Risiko für ARIA (Ödeme oder Hämorrhagien) liegt besonders am Beginn der Behandlung je nach Substanz bei 10–20%, wobei auch hier schwere Nebenwirkungen mit unter 2% die Ausnahme darstellen. Dennoch werden aufgrund des Risikos für ARIA, welche auch asymptomatisch im weiteren Verlauf zu Komplikationen führen können, vor Therapiebeginn ein zerebrales MRT und in den ersten 6 Monaten der MAK-Therapie 4 weitere Kontroll-MRT verlangt. Obwohl erste Langzeitstudien zeigen, dass nach Beendigung der MAK-Therapie auch die Amyloid-Pathologie im Gehirn wieder langsam ansteigt, scheint eine längerfristige klinische Progressionsverzögerung einzutreten. Entsprechend wurde 2025 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) eine monatliche subkutan anwendbare Erhaltungstherapie von Lecanemab zugelassen, welche auch mit wenig Aufwand und geringem Nebenwirkungsrisiko den Therapieeffekt langfristig verbessern soll – eine EMA-Zulassung steht noch aus. Zusammengefasst kann festgehalten werden, dass die neue MAK-Therapie als wichtiger Grundstein für eine krankheitsmodifizierende Therapie der AE auf biologischer und klinischer Ebene gesehen werden kann. Die zahlreichen, derzeit in Phase III befindlichen Substanzen, welche bereits bei Menschen in vorklinischen Stadien der AE erprobt werden, machen Hoffnung auf zeitnahe und breiter verfügbare Therapieoptionen der AE.

Neue Möglichkeiten der Diagnostik der AE im Blut

Für eine sichere ätiologische Zuordnung neurodegenerativer Demenzformen wie der AE ist der Nachweis von Biomarkern mit nuklearmedizinischen Verfahren oder Liquoranalysen notwendig. In den letzten zwei Jahrzehnten wurden Biomarker wie Beta-Amyloid-42 (Aβ-42) und phosphoryliertes Tau-Protein (p-Tau) durch Nachweis im Liquor oder PET immer stärker in die Diagnosekriterien der AE aufgenommen. Damit wurde das sogenannte Biomarkermodell der AE etabliert, bei dem bei Anstieg von kortikalem Aβ-42 eine Zunahme der Tau-Pathologie und korrespondierend eine synaptische Dysfunktion mit kortikaler Atrophie folgen. In der neuesten Klassifikation des National Institute on Aging und der the Alzheimer’s Association (NIA-AA) von Jack et al. 2024⁴ werden erstmals auch BBM als diagnostische Biomarker für die AE angeführt. Die Autoren betonen jedoch, dass BBM erst dann als diagnostische Marker verwendet werden sollen, wenn sie eine vergleichbare diagnostische Sicherheit wie etablierte Verfahren im Liquor und PET haben. Da dies bisher noch nicht der Fall ist, sollte die Anwendung von den unterschiedlichen BBM in der klinischen Routine derzeit noch mit großer Vorsicht erfolgen. Die einheitliche Interpretation der BBM wird auch durch die mittlerweile breite Vielfalt verfügbarer Analyseverfahren mit sehr unterschiedlicher Testgenauigkeit und Validierungsmethoden erschwert. Neben der Blutanalyse von Aβ-42/40 mit unterschiedlichen Methoden kann zwischen verschiedenen Phosphorylierungen des Tau-Proteins im Plasma unterschieden werden: u.a. Phosphorylierung an der Position 217 (pTau217), 181 (pTau181) und 231 (pTau231). Je nach den verwendeten Messmethoden, der analysierten Studienpopulation und Validierung (Validierung an positivem Biomarker im Liquor oder PET) schwanken die publizierten Testgenauigkeiten zwischen 60% und über 90%. Da pTau im Verlauf der AE ansteigt, ist für die Einordnung der Werte auch die Kenntnis des klinischen Stadiums wichtig. Mit Stand Februar 2026 wurden in den USA von der FDA zwei BBM zugelassen: im Mai 2025 die „Lumipulse G pTau217/ß-Amyloid 1-42 Plasma Ratio“ und im Oktober 2025 der „Elecsys Phospho-Tau (181P) Plasma Assay“. Letzterer Assay hat mittlerweile auch in Europa eine CE-Zertifizierung erhalten und steht seit Anfang 2026 in Österreich zur Verfügung. Für beide BBM (pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio, pTau181) gilt, dass sie ausschließlich für die Analyse bei Personen im Alter von 55 Jahren oder älter mit Symptomen einer kognitiven Störung zugelassen sind. Bei der CE-Zertifizierung von pTau181 wurde auch eine Altersobergrenze von 80 Jahren für die Anwendung angegeben. Wichtig ist, dass keiner der bisher zugelassenen oder CE-zertifizierten BBM als diagnostische Marker einer AE gilt oder zum Screening von Menschen ohne kognitive Symptome empfohlen wird. Ein als positiv geltendes Resultat bedeutet bei beiden BBM (Ratio wie pTau181) lediglich, dass das Vorliegen einer zerebralen Amyloidpathologie sehr wahrscheinlich ist bzw. bei einem negativen Ergebnis sehr unwahrscheinlich. Weitere BBM wie pTau-217 von verschiedenen Herstellern wurden bereits für eine CE-Zertifizierung eingereicht – diese wird im Laufe des Jahres 2026 erwartet.

Die mit Stand Februar 2026 zugelassenen Tau-basierten BBM und die angeführten Referenzwerte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tab. 1: Zusammenfassung der bis Februar 2026 zugelassenen bzw. zertifizierten Tau-basierten BBMs mit Referenzwerten (Zusammenfassung: Michaela Defrancesco)

Einsatz von BBM im Rahmen der Demenzdiagnostik

Um den Einsatz von BBM in der klinischen Routinediagnostik von Menschen mit V.a. AE zu regeln, wurden 2025 von der US-amerikanischen Alzheimer’s Association Leitlinien publiziert.⁵ In diesen finden sich zwar keine Angaben zu empfohlenen BBM mit entsprechenden validen Normwerten, jedoch Empfehlungen für den Einsatz von BBM als diagnostische oder Triagemarker. Laut den Leitlinien kann ein BBM als diagnostischer Marker für eine AE und somit als gleichwertiger Ersatz für die verfügbare Liquor- und PET-Diagnostik von Amyloid-β- und Tau-Protein eingesetzt werden, wenn dessen Sensitivität wie auch Spezifität mindestens 90% erreicht – dies ist auch belegt durch ausreichende wissenschaftliche Evidenz. Anders sind die Kriterien für Triagemarker, also Marker, bei denen ein als pathologisch definierter Wert eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer AE gilt. Für Triagemarker muss die Spezifität mindestens 75% und die Sensitivität mindestens 90% betragen. Von den bisher zugelassenen BBM hätte basierend auf den angeführten Studien der Leitlinien keiner die Kriterien eines diagnostischen oder eines Triagemarkers erfüllt. Etwas überraschend wurden keine Studiendaten zur zugelassenen „Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1–42 Plasma Ratio“ angeführt. Auch diese ersten sehr vagen Leitlinien zum Einsatz von BBM in der klinischen Routinediagnostik der AE unterstreichen die bestehende Unsicherheit in deren Interpretation. Obwohl in zahlreichen Studien an Menschen in präklinischen wie klinischen Stadien der AE gezeigt wurde, dass BBM wie pTau217 hochsignifikant mit einer nachgewiesenen Amyloid-Pathologie korrelieren, bleiben schlüssige Ursachen und Einflussfaktoren für falsch positive wie falsch negative Resultate offen.

Die bisher zugelassenen BBM, so sie mit der nötigen Vorsicht und ausschließlich im Rahmen eines diagnostischen Prozesses eingesetzt werden, sind als hilfreiche biologische Weichensteller in der Abklärung einer AE anzusehen. Auch können Menschen mit sehr wahrscheinlich unauffälligen Blutwerten früh einer differenzialdiagnostischen Abklärung bzw. Behandlung etwaiger sekundärer Ursachen zugeführt werden. BBM erweitern auch die Möglichkeit, Menschen mit geringen kognitiven Defiziten („mild cognitive impairment“) mit biologischen Markern früh, wenig invasiv und kostengünstig zu untersuchen und somit eine weiterführende Diagnostik und Indikationsstellung für eine frühestmögliche MAK-Therapie zu erleichtern (Abb. 1). Die neuen Blutbiomarker und MAK-Therapien in Diagnostik und Therapie der AE bringen somit schon derzeit zahlreiche Vorteile für die Patient:innen und haben großes Potenzial, auch die zukünftigen Behandlungs- und Diagnosemöglichkeiten der AE entscheidend zu verbessern. Dennoch sollten die derzeit noch bestehenden Nachteile und Limitationen in der täglichen klinischen Arbeit nicht außer Acht gelassen werden (siehe Tab. 2).

Abb. 1: Blutbasierte Biomarker nehmen in den neuen Diagnostik- und Behandlungsleitpfaden eine zentrale Rolle ein (Bild: Michaela Defrancesco)

Tab. 2: Überblick über die Vorteile und Nachteile/Limitationen von blutbasierten Biomarkern und der Amyloid-β-Antikörpertherapie für Diagnostik und Therapie der Alzheimererkrankung (Zusammenfassung: Michaela Defrancesco)