Von Bekanntem und Neuem: Einsatz von Biologika bei schwerem Asthma

Die beim ERS Congress 2026 vorgestellten Studienergebnisse zeigen, wie breit das Spektrum der Biologikatherapie bei schwerem Asthma inzwischen geworden ist – von etablierten Anti-IL-5-, Anti-IgE-, Anti-IL-4Rα- und Anti-TSLP-Strategien bis zu Wirkstoffen mit halbjährlicher Gabe. Besonders relevant sind neue Vergleichs-, Sicherheits- und Switch-Daten.

Die Therapie des schweren Asthmas wird zunehmend differenzierter: Für etablierte Biologika liegen immer mehr Daten zur Langzeitwirkung, Sicherheit und zum Einsatz bei komplexen Begleiterkrankungen vor. Gleichzeitig rückt die Frage in den Vordergrund, wie bei unzureichendem Ansprechen weiter vorzugehen ist – mit einem Wechsel des Wirkprinzips oder sogar mit einer Kombination? Neue Wirkstoffe mit verlängerter Wirkdauer und bispezifische Antikörper könnten das therapeutische Spektrum zusätzlich erweitern. Beim ERS Congress 2026 wurden dazu zahlreiche neue klinische, Real-World- und frühe Entwicklungsdaten präsentiert.

Anti-IL-5-Signalweg: messbare Veränderungen im Blut

Eine Untersuchung mit 30 Patient:innen mit schwerem eosinophilem Asthma ging der Frage nach, ob der klinische Nutzen einer gegen Interleukin-5 (IL-5) beziehungsweise den IL-5-Rezeptor (IL-5R) gerichteten Therapie auch an zirkulierenden Biomarkern ablesbar ist.¹ 16 Personen erhielten den Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab, 14 den IL-5-Rezeptor-Antagonisten Benralizumab. Nach 6 Monaten hatten sich Asthmakontrolle, Lebensqualität und Lungenfunktion in beiden Gruppen deutlich verbessert: Der Wert des Asthma Control Questionnaire (ACQ) sank um 1,72 Punkte, jener des Mini Asthma Quality of Life Questionnaire (Mini-AQLQ) stieg um 1,97 Punkte und die FEV₁ nahm um 0,26 L zu. Zudem kam es zu einer erheblichen Reduktion der täglichen oralen Kortikosteroiddosis. Parallel dazu gingen die Eosinophilen im Blut (BEC) sowie die Marker der Eosinophilenaktivierung ausgeprägt zurück: „Eosinophil-derived neurotoxin“ (EDN) sank um 69,2%, Galectin-10 um 36,8%. Bei einzelnen mit Remodeling assoziierten Markern zeigten sich kleinere, aber signifikante Rückgänge: MMP-10 nahm um 10,8%, TGF-β1 um 22,2 % und TGF-β2 um 11,6% ab. Andere Marker wie Eotaxin-1, Tenascin-C, TIMP-1, Fibulin, MMP-9 und Periostin veränderten sich dagegen nicht relevant.¹

Dupilumab versus Omalizumab: Vorteile bei Asthma plus CRSwNP

In EVEREST wurde bei Patient:innen mit schwerer chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), unkontrolliertem Asthma und Typ-2-Inflammation (Bluteosinophile; BEC ≥150 Zellen/μl oder FeNO ≥25ppb) die Wirksamkeit des IL-4R-Blockers Dupilumab (300mg alle 2 Wochen) gegenüber dem Anti-IgE-Antikörper Omalizumab (75–600mg alle 2 bzw. 4 Wochen) hinsichtlich der klinischen Asthmaremission und der Veränderungen des Nasal Polyp Score (NPS) verglichen. Beide sind zur Behandlung von CRSwNP und moderatem bis schwerem Asthma zugelassen und wurden über 24 Wochen zusätzlich zur bestehenden Therapie verabreicht.

Klinische Asthmaremission wurde definiert als: keine Asthmaexazerbationen und keine oralen Kortikosteroide (OCS) während des Studienzeitraums, stabile Lungenfunktion nach 24 Wochen (Abnahme der FEV₁ gegenüber dem Ausgangswert ≤5%), ACQ-5-Score <1,5 in Woche 24. Zusätzlich wurden Veränderungen des NPS und des Geruchssinns mittels UPSIT (University of Pennsylvania Smell Identification Test) untersucht. Die Ergebnisse: In Woche 24 erreichte ein deutlich größerer Anteil der mit Dupilumab (64,0%) behandelten Patient:innen eine klinische Asthmaremission als unter Omalizumab (40,5%; p<0,0001; Tab.1). Darüber hinaus führte Dupilumab zu stärkeren Verbesserungen im NPS als Omalizumab. Dieser Vorteil zeigte sich unabhängig davon, ob die Patient:innen eine klinische Asthmaremission erreichten oder nicht. Auch der Geruchssinn verbesserte sich unter Dupilumab stärker als unter Omalizumab, unabhängig vom Remissionsstatus.²

Tezepelumab: Alarmin-Signale im Nasenepithel gehen zurück

Die Freisetzung der Alarmin-Zytokine thymisches stromales Lymphopoietin (TSLP), IL-25 und IL-33 kennzeichnet den Beginn der entzündlichen Kaskade bei Asthma. Bekannt ist, dass TSLP und IL-25 im Nasenepithel von Patient:innen mit schwerem Asthma erhöht sind. In einer Beobachtungsstudie wurden bei 15 Erwachsenen mit schwerem Asthma (67% Nie-Raucher, 60% mit chronischer Rhinosinusitis, 67% mit mindestens einer Begleiterkrankung) die Nasenepithelzellen vor Beginn der Therapie mit dem Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab und nach drei Monaten untersucht.³

Nach zwei Dosen Tezepelumab war die Expression der epithelialen Alarmine TSLP (–70%), IL-25 (–69%) und IL-33 (–50%) reduziert. Die Daten deuten darauf hin, dass eine Reduktion von TSLP mit einer verminderten Expression von IL-25 und IL-33 verbunden ist.Die Untersuchung von Nasenepithelzellen könnte künftig eine weniger invasive Möglichkeit bieten, die Entzündungsaktivität bei schwerem Asthma zu beurteilen.³

Mepolizumab: Große Datenbasis stützt das Sicherheitsprofil

Mepolizumab hat in zahlreichen klinischen Studien über mehrere Indikationen und Dosierungen hinweg ein günstiges therapeutisches Nutzen-Risiko-Profil gezeigt. Eine Auswertung bündelte Sicherheitsdaten aus 35 randomisierten und offenen Studien über 5 Indikationen: Asthma (inkl. schweren Asthmas), hypereosinophiles Syndrom, eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), CRSwNP und COPD.⁴ Insgesamt gingen Daten von 6489 Patient:innen in die Analyse ein, davon erhielten 4670 Mepolizumab. Die kumulative Exposition betrug 8826 Patientenjahre („patient years“; PY) unter Mepolizumab gegenüber 2052 PY unter Placebo. Für Asthma flossen Daten über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren ein.

Über alle Indikationen hinweg lag die expositionsadjustierte Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE) bei 269,8 pro 1000 PY unter Mepolizumab und bei 391,8 unter Placebo. Hochgradige Verschlechterungen von Asthma und COPD waren in den jeweiligen Indikationen die häufigsten SAE: Beim Asthma lagen die Raten bei 39,3 versus 47,3, bei COPD bei 27,0 versus 97,9 pro 1000 PY. Die Autoren bewerten das Sicherheitsprofil deshalb als günstig und über die verschiedenen Indikationen hinweg konsistent.⁴

Vier Biologika im Real-World-Vergleich

Eine retrospektive Studie verglich Benralizumab bei 31, Mepolizumab bei 33, Dupilumab bei 22 und Tezepelumab bei 21 Personen bzgl. Veränderungen von Asthmakontrolle, Lungenfunktion und Exazerbationen.⁵ Dazu wurden die Werte von Asthma Control Test (ACT), FEV₁ (L und % des Sollwerts) sowie die jährliche Exazerbationsrate zu Studienbeginn und nach 12 Monaten erhoben. Die Ergebnisse: In allen 4 Gruppen besserten sich alle 3 Parameter signifikant. Der ACT stieg um 11 Punkte unter Dupilumab, um jeweils 9 unter Benralizumab und Tezepelumab sowie um 6 unter Mepolizumab. Bei der FEV₁ wurden Zunahmen um 0,65L für Tezepelumab, jeweils 0,61L für Dupilumab und Benralizumab und 0,31L für Mepolizumab berichtet. Die annualisierte Exazerbationszahl ging im Median um 6 unter Tezepelumab, 5 unter Mepolizumab und jeweils 3 unter Benralizumab und Dupilumab zurück, sie erreichte 0 in den Gruppen mit Mepolizumab und Dupilumab.⁵

Depemokimab: ultralang wirksam

Depemokimab ist das erste ultralang wirksame Biologikum mit erhöhter IL-5-Bindungsaffinität, hoher Potenz und verlängerter Halbwertszeit, wodurch eine Gabe alle 6 Monate ermöglicht wird.

In SWIFT-1/-2 wurden Patient:innen im Alter von ≥12 Jahren mit Typ-2-Asthma im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 26 Wochen s.c. Depemokimab 100mg oder Placebo. In dieser Post-hoc-Analyse wurden über 52 Wochen die Veränderung des Peak Expiratory Flow (PEF) gegenüber dem Ausgangswert, nächtliches Erwachen mit Bedarf an Bedarfsmedikation und der tägliche Gebrauch von Bedarfsmedikation bei Patienten mit einem Ausgangswert im ACQ-5 ≥1,5 untersucht.⁶

Von 762 randomisierten Patient:innen hatten 559 (73%) zu Studienbeginn einen ACQ-5-Wert ≥1,5 (n=363 Depemokimab; n=196 Placebo). Bei unkontrolliertem Asthma zeigte Depemokimab gegenüber Placebo bereits ab Woche 1–2 Verbesserungen des PEF, die bis Woche 51–52 anhielten (Abb.1). Auch nächtliches Erwachen mit Bedarf an Bedarfsmedikation und der tägliche Einsatz von Bedarfsmedikamenten nahmen numerisch bereits bei der ersten Beurteilung (Woche 1–2) ab und hielten zwischen den Dosen über den gesamten 52-wöchigen Studienzeitraum an.⁶

Wenn das erste Biologikum nicht reicht: Metaanalyse zum Switch

Bis zu 25% der Patient:innen mit schwerem Asthma benötigen aufgrund unzureichenden Ansprechens einen Wechsel des Biologikums. Obwohl einzelne Studien auf günstige Ergebnisse hindeuten, gab es bislang keine Metaanalyse, in der die Wirksamkeit eines Wechsels über verschiedene Biologikaklassen hinweg zusammengefasst wurde. Eine Metaanalyse fasste nun 58 Real-World-Studien mit insgesamt 6321 Patient:innen bis Ende 2025 zusammen, bei denen wegen unzureichenden Ansprechens das Biologikum gewechselt worden war.⁷ Primärer Endpunkt war das Verhältnis der Exazerbationsraten (nach/vor dem Wechsel). Sekundäre Endpunkte umfassten die Rate des Absetzens von OCS und die Veränderung des ACT.

Für Exazerbationen lagen Daten aus 35 Studien mit 2572 Patient:innen vor. Das gepoolte Ratenverhältnis betrug 0,22 (95%CI: 0,17–0,28), entsprechend einer Reduktion der Exazerbationen um 78%. Nach Zielklasse zeigte sich eine Reduktion um 82% bei Anti-IL-5R, um 82% bei Anti-IL-5 und um 71% bei Anti-IL-4R. Der Unterschied zwischen den Subgruppen war statistisch signifikant (p=0,025). 51% der Patient:innen konnten die OCS absetzen. Der ACT-Wert verbesserte sich um 5,7 Punkte und übertraf damit die minimale klinisch relevante Veränderung von 3 Punkten. Die Ergebnisse untermauern damit die Empfehlung, die Biologikatherapie bei unzureichendem Ansprechen zu wechseln.⁷

Fallserie zur dualen Biologikatherapie

Die Real-World-Fallserie des Hospital Clínic de Barcelona analysierte den Einsatz einer dualen Biologikatherapie bei schwerem, therapierefraktärem Asthma.⁸ Untersucht wurden Kombinationen aus Mepolizumab plus Dupilumab bzw. Mepolizumab plus Omalizumab. Es handelt sich um eine retrospektive Fallserie mit insgesamt 7 Patient:innen mit schwerem Asthma, bei denen eine vorherige Biologika-Monotherapie nicht ausreichend wirksam gewesen war und/oder eine Abhängigkeit von OCS bestand. Häufig lagen komplexe Typ-2-assoziierte Begleiterkrankungen vor: EGPA (n=5), CRSwNP (n=5), atopische Dermatitis (n=3) und allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA; n=1). Als klinische Endpunkte wurden Exazerbationen, ACT, FEV₁ und der Bedarf an OCS erfasst. 6 der 7 Patient:innen erhielten Mepolizumab + Dupilumab, eine Person erhielt Mepolizumab + Omalizumab. Für 5 Patient:innen lag eine ausreichende Nachbeobachtungszeit vor, die mediane Beobachtungsdauer betrug 10 Monate. 2 weitere Patient:innen hatten die duale Therapie erst im Jänner 2026 begonnen.⁸ Die Ergebnisse: Bei den 5 auswertbaren Patient:innen zeigte sich insgesamt eine klinische Verbesserung. Die mediane Zahl der annualisierten Asthmaexazerbationen sank von 3,0 auf 0,5 pro Jahr. Der mediane ACT-Score stieg von 18 auf 21 Pkt., während sich die mittlere FEV₁ um 0,24L erhöhte. Zudem konnten 4 von 5 Patient:innen OCS reduzieren oder vollständig absetzen; die mediane tägliche Prednisondosis ging von 7,5 mg auf 2,5 mg zurück.

Bei einem Patienten mit ABPA und persistierender schwerer Eosinophilie trotz einjähriger Dupilumab-Therapie wurde Mepolizumab ergänzend eingesetzt. Hinsichtlich der Verträglichkeit musste Dupilumab bei einer Person aufgrund starker Kopfschmerzen abgesetzt werden; weitere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden nicht berichtet. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass eine duale Blockade unterschiedlicher inflammatorischer Signalwege bei ausgewählten Patient:innen mit schwerem refraktärem Asthma und komplexen Typ-2-Komorbiditäten einen zusätzlichen klinischen Nutzen bieten kann. Besonders auffällig waren die Reduktion von Exazerbationen und OCS-Bedarf sowie die Verbesserung von Asthmakontrolle und Lungenfunktion. Die Autor:innen sehen einen möglichen Nutzen insbesondere bei Patient:innen mit EGPA, CRSwNP und atopischer Dermatitis.⁸

Nächste Generation: halbjährliches Anti-TSLP und doppelte Blockade

Was tut sich in der Biologika-Pipeline? Frühe Studiendaten zeigen, wohin sich die therapeutischen Optionen bewegen könnten. Sie betreffen TSLP bzw. IL-4Rα, die als zentrale Treiber der Atemwegsentzündung bei Asthma gelten.

GB-0895

GB-0895 ist ein Anti-TSLP-Antikörper der nächsten Generation, dem eine etwa 20-fach höhere Affinität zu TSLP als Tezepelumab und eine verlängerte Halbwertszeit zugeschrieben werden. In einer Phase-I-Studie erhielten 96 Personen mit mildem bis moderatem Asthma und mindestens 150 BEC/μl Einzel- oder Mehrfachdosen; 69 wurden GB-0895 zugeteilt. Die Ergebnisse: Der Antikörper war insgesamt gut verträglich, ohne behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse. Bereits im Monat 1 waren bei niedrigen Dosen (10–30mg) Reduktionen der BEC gegenüber dem Ausgangswert erkennbar; bei 300 mg waren sie stärker ausgeprägt, was auf eine dosisabhängige Aktivität hinweist. Bei 300mg schien die Dosis-Wirkungs-Beziehung der Eosinophilensuppression ein Plateau zu erreichen. Die Effekte auf BEC sowie FeNO, IL-5 und IL-13 hielten über sechs Monate an. Damit lässt sich die Prüfung einer halbjährlichen Gabe in den laufenden Phase-III-Studien pharmakologisch begründen.⁹

ATI-052

ATI-052 ist ein bispezifischer Antikörper, der so entwickelt wurde, dass er bei verlängerter Halbwertszeit TSLP und IL-4Rα gleichzeitig blockiert. In der Phase-Ia-Studie mit gesunden Proband:innen wurden Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von subkutanem ATI-052 in verschiedenen Dosierungen untersucht. Der Wirkstoff wurde in allen Dosiskohorten gut vertragen, die geschätzte Halbwertszeit beträgt etwa 45 Tage. Die Hemmung TSLP- und IL-4-stimulierter CCL17/TARC-Signale sowie die Suppression von Bluteosinophilen hielten über Wochen an und stützen nach Einschätzung der Forschenden potenzielle Dosierungsintervalle von bis zu drei Monaten.¹⁰

Fazit

Die neuen Daten verschieben die entscheidende Frage weniger in Richtung: „Welches Biologikum ist das beste?“ als hin zu: „Welcher Mechanismus passt zu welchen Patient:innen – und wie konsequent wird das Therapieansprechen überprüft?“ Für die etablierten Wirkstoffe mehren sich Langzeit-, Real-World- und Komorbiditätsdaten; bei unzureichendem Ansprechen ist ein Switch inzwischen wesentlich besser untersucht als eine duale Biologikatherapie. Parallel zielt die nächste Generation auf deutlich längere Dosierungsintervalle und die gleichzeitige Blockade mehrerer Signalwege – vielversprechende Konzepte, deren klinischer Stellenwert aber erst noch gezeigt werden muss.

Quelle:

Literatur: