Asthma – State of the Art: AIR, MART und Biologika

Die lange Zeit in der Behandlung von Asthma bronchiale eingesetzten kurz wirksamen Beta-2-Sympathomimetika sind heute weitgehend obsolet und haben sich im Vergleich zu einer kombinierten Erhaltungs- und Bedarfstherapie, vorzugsweise aus demselben Inhaler, als unterlegen erwiesen. Wird mit den inhalativen Therapeutika nicht das Auslangen gefunden, stehen mittlerweile mehrere Biologika für die Behandlung des schweren Asthmas zur Verfügung.

GINA-Empfehlungen im Laufe der Zeit

Die Empfehlungen der Global Initiative for Asthma (GINA) haben in den vergangenen zehn Jahren substanzielle Änderungen erfahren, die nur zum Teil durch die Verfügbarkeit neuer Therapien begründet sind. So empfahl GINA 2014 bei leichtem Asthma erst ab Stufe 2 niedrig dosierte inhalative Kortikosteroide (ICS). Kurz wirksame Beta-2-Sympathomimetika (SABA) sollten bei Bedarf (Reliever) auf allen GINA-Stufen zum Einsatz kommen.

Dieses Konzept wurde unter anderem aufgrund einer Studie verlassen, für die mehr als 400000 Patient:innen anhand der Kriterien der British Thoracic Society (BTS) klassifiziert wurden, wobei sich zeigte, dass auch beim leichten Asthma Typ-2-Inflammation und Exazerbationen häufig sind. Zudem war auf GINA-Stufe 2 die Adhärenz bei der empfohlenen ICS-Applikation schlecht, während der Reliever bei Beschwerden gerne eingesetzt wurde. Damit bestand ein Risiko von SABA-Übergebrauch.¹ In GINA 2019 wurde in der Folge die Befürchtung formuliert, dass der Übergebrauch von SABA zu vermehrten schweren Exazerbationen führen könne. „Damit wurde eine entscheidende Veränderung im Asthmamanagement eingeleitet“, so Prof. Dr. Florence Schleich vom Universitätskrankenhaus Liège. Exazerbationen bei leichtem Asthma machen ca. 30% aller Asthmaexazerbationen aus, die eine Notfallkonsultation erfordern. Schleich: „Das Problem mit den GINA-Leitlinien bestand also darin, dass diese Patienten bei unkontrollierten Symptomen kurz wirksame Beta-2-Agonisten verwendeten, was mit einem Risiko des übermäßigen Gebrauchs von SABA verbunden war, von dem heute bekannt ist, dass er das Risiko schwerer Asthmaexazerbationen erhöht, weil SABA zwar die Symptome lindern, die zugrunde liegende Inflammation aber nicht beeinflussen. Dies hat zu einer grundlegenden Änderung der Leitlinien geführt, die nun die Verwendung von ICS plus Formoterol bei leichtem Asthma empfehlen“ (Abb. 1).²

Abb. 1: Anwendung der AIR- bzw. MART-Konzepte je nach Asthmastufe im Track 1 (modifiziert nach GINA 2025)2

AIR: Controller und Reliever in einem kombinierten Inhaler

Die Antwort auf dieses Problem heißt AIR („anti-inflammatory reliever“). Schleich: „AIR dient der Linderung von Entzündungen. Es handelt sich um eine sichere Strategie, die auf der schnellen Besserung der Symptome durch die Anwendung eines Bronchodilatators mit rasch einsetzender Wirkung wie Formoterol in Kombination mit einem inhalativen Kortikosteroid beruht. So erhalten die Patient:innen bei Asthmasymptomen mit dem Reliever zusätzlich eine niedrig dosierte entzündungshemmende Behandlung. Dies ist von großem Vorteil, da verstärkte Symptome meist mit einer zugrunde liegenden Typ-2-Entzündung einhergehen, die zu einer Exazerbation führen könnte.“

Die bedarfsweise Anwendung der Kombination von ICS/LABA (lang wirksamer Beta-2-Agonist; Formoterol) trägt somit auch dazu bei, die ICS-Dosis den Bedürfnissen entsprechend anzupassen. Dadurch wird im Vergleich zu einer ICS-Erhaltungstherapie nicht nur der Gesamtbedarf an inhalativen Kortikosteroiden, sondern aufgrund der Prävention von Exazerbationen auch jener an systemischen Kortikosteroiden reduziert.

ERS-Guideline empfiehlt AIR bei mildem Asthma

Vor einigen Jahren wurde von der European Respiratory Society (ERS) eine Arbeitsgruppe eingerichtet, um evidenzbasierte Empfehlungen für die Anwendung dieser Therapie bei leichtem Asthma zu erarbeiten.³

Die Arbeitsgruppe bearbeitete zwei PICO-Fragen nach dem Grade-System. Die Evidenzwurde, soweit möglich, getrennt für Erwachsene und Jugendliche geprüft. Die erste PICO-Frage verglich die bedarfsweise Gabe von ICS/Formoterol mit der Erhaltungstherapie mit ICS plus bedarfsweise SABA. Eine Metaanalyse der verfügbaren Literatur zeigte numerische Vorteile für die bedarfsweise Anwendung von ICS/Formoterol im Hinblick auf Exazerbationen, schwere Exazerbationen und Hospitalisierungen, wobei Signifikanz verfehlt wurde. Die Steroidexposition war mit der Bedarfstherapie jedoch signifikant niedriger, weshalb diese von der Task Force für erwachsene Patient:innen einstimmig empfohlen wurde.

Frage zwei verglich die bedarfsweise Gabe von ICS/Formoterol mit dem Einsatz von SABA als Reliever ohne Erhaltungstherapie. Hier zeigten sich signifikante und sehr deutliche Vorteile für die Kombination ICS/Formoterol mit der Reduktion von Exazerbationen um mehr als die Hälfte, von schweren Exazerbationen um 64% sowie von Behandlung in der Notaufnahme um 76%. ICS/Formoterol war auch im Hinblick auf praktisch alle weiteren Endpunkte die überlegene Option und wurde daher im Vergleich zu SABA-Monotherapie einstimmig empfohlen.

Einsatz bei Jugendlichen

Bei Jugendlichen ist die Empfehlung aufgrund der insgesamt schwächeren Evidenz weniger klar. Zu Frage 1 konnten keine signifikanten Vorteile für eine der beiden Strategien gefunden werden, weshalb sowohl ICS/Formoterol (AIR) als auch eine ICS-Erhaltungstherapie plus SABA bei Bedarf empfohlen werden kann. Eine reine SABA-Therapie bei Bedarf ohne Erhaltungstherapie wird jedoch auch bei Jugendlichen nicht empfohlen.

Erschwert wird die Implementation dieser Empfehlungen allerdings durch die Zulassungssituation in zahlreichen (auch europäischen) Ländern, in denen für Budesonid/Formoterol bei mildem Asthma keine Indikation besteht. Alternativ zum Single-Inhaler kann AIR auch mit zwei Inhalern verabreicht werden, wobei der Single-Inhaler aus Gründen der Compliance die bessere Option ist.

MART: Erhaltungs- und Bedarfstherapie in einem Inhaler

Mit AIR verwandt ist die MART-Therapie, die bei Patient:innen mit stärkeren Symptomen zur Anwendung kommt. Bei MART („maintenance and reliever therapy“) wird die Kombination ICS/LABA sowohl als Erhaltungs- als auch als Bedarfstherapie eingesetzt. In einer direkten Vergleichsstudie reduzierte Budesonid/Formoterol (MART) im Vergleich sowohl zu Budesonid/Formoterol als Erhaltungstherapie plus dem SABA Terbutalin bei Bedarf als auch zur ICS/LABA-Kombination Fluticason/Salmeterol als Erhaltungstherapie plus Terbutalin die Häufigkeit von Exazerbationen und schweren Exazerbationen.⁴

Angesichts dieser Daten empfehlen mittlerweile sowohl GINA als auch das britischeNational Institute for Health and Care Excellence (NICE) AIR bzw. MART, wobei AIR bei seltenen Symptomen (GINA-Stufen 1 und 2) eingesetzt werden soll und MART eine Option der Eskalation darstellt (Abb. 1).²

Beide Strategien ändern jedoch nichts an den grundlegenden Empfehlungen für das Asthmamanagement: Adhärenz und Inhaler-Technik müssen überprüft, Triggerfaktoren identifiziert und allenfalls Diagnosen hinterfragt werden. Auch die Deeskalation („step down“) sollte bei stabilen Patien​t:innen erwogen werden. Sowohl GINA als auch NICE betonen, dass AIR und MART mit Budesonid/Formoterol im Vergleich zu sämtlichen Alternativen kostengünstig sind.⁵

Biologika: wenn konventionelle Therapien nicht ausreichend wirken

Bei manchen Patient:innen kann mit ICS und Bronchodilatatoren keine zufriedenstellende Kontrolle von Symptomen und Exazerbationen erreicht werden. In solchen Fällen ist zunächst zu überprüfen, ob Begleiterkrankungen wie Adipositas oder Rhinokonjunktivitis die Therapie erschweren. Schleich: „Um die Behandlung zu optimieren, sollten wir zunächst über drei bis sechs Monate eine hoch dosierte Therapie mit ICS versuchen. Ist das Asthma nach dieser Zeit immer noch unkontrolliert, dann liegt höchstwahrscheinlich schweres Asthma vor, und wir sollten den Phänotyp ermitteln.“ Dazu bietet sich die Bestimmung von Typ-2-Biomarkern wie der Eosinophilenzahl im Blut und dem fraktionierten exhalierten Stickstoffmonoxid (FeNO) oder des Gesamt-IgE an.

Die Typ-2-Entzündungsmarker weisen denWeg zu einer Therapie mit Biologika, wobeifür „Type-2-high“-Asthma deutlich mehr Optionen verfügbar sind. Zugelassen sind der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab, die Anti-IL-5-Antikörper Mepolizumab und Reslizumab sowie der Anti-IL-5-Rezeptor-Antikörper Benralizumab und der Anti-IL-4-Rezeptor-Antikörper Dupilumab. Beim „Non-Type-2“-Asthma ist aktuell nur eine einzige Option zur Reduktion von Exazerbationen unddes Kortikosteroidgebrauchs verfügbar, nämlich der Anti-TSLP-Antikörper Tezepelumab.

Mit diesen Biologika wurden beim schweren eosinophilen Asthma in den Zulassungsstudien Reduktionen der Exazerbationsrate in der Größenordnung von 50% erreicht. Schleich: „Bei Dupilumab gilt: je höher die Eosinophilen und je höher das FeNO zu Beginn der Behandlung, desto besser die zuerwartende Wirksamkeit. Mit Tezepelumabkonnten die Exazerbationen unabhängig vonden Biomarkern signifikant verringert werden, allerdings war auch hier die Wirksamkeit beim eosinophilen Asthma besser – was auch daran liegt, dass bei diesen Patient:innen Exazerbationen häufiger sind.“

Schleich wies auch auf eine Sonderstellung von Omalizumab hin, da dieses das einzige Asthmabiologikum ist, für das Daten aus einem größeren Register mit schwangeren Patientinnen vorliegen, die mit externen Kontrollen verglichen wurden, wobei sich keine Hinweise auf vermehrte Fehlbildungen ergaben.⁶