Orthobiologische Konzepte

Der Begriff Orthobiologika bezeichnet Therapieformen, die auf biologischen Materialien basieren, welche beispielsweise aus Blut, Knochenmark oder Fettgewebe gewonnen werden. Eingesetzt werden sie bei Erkrankungen des Bewegungsapparates, die häufig durch Überlastung oder traumatische Einwirkungen auf Gewebe entstehen und durch Prozesse wie Entzündung, Degeneration und Nekrose geprägt sind. Typischerweise betreffen diese Beschwerden in der Sportmedizin vor allem Sehnen und deren Übergänge zu Knochen und Muskeln sowie Gelenke mit synovialen Reizzuständen, Knorpelschäden oder degenerativen Veränderungen im Sinne einer Arthrose.

Indikation

Überlastungen, Traumata und degenerative Prozesse führen oft zu strukturellen Schäden, die mit chronischen Schmerzen und anhaltenden funktionellen Einschränkungen einhergehen. Dies kann die sportliche Leistungsfähigkeit deutlich reduzieren und im Extremfall sogar zu Immobilität führen, mit entsprechenden gesundheitlichen Folgen. Zwar können systemische oder lokale Schmerztherapien sowie entzündungshemmende Medikamente die Symptome vorübergehend lindern, doch gelingt damit häufig keine nachhaltige Heilung oder echte Regeneration des geschädigten Gewebes.

Physiotherapeutische Maßnahmen und eine Anpassung von Trainingsbelastung und Sporttechnik spielen eine wichtige Rolle, um die Rückkehr zur sportlichen Aktivität zu ermöglichen. Dennoch sind oft auch gezielte lokale Interventionen erforderlich, um entzündliche sowie katabol-degenerative Prozesse zu regulieren und das Gleichgewicht im Gewebe wiederherzustellen. Genau hier setzen Orthobiologika an: Sie sollen diese biologischen Regenerationsmechanismen unterstützen, denn grundsätzlich ist eine Heilung von Gewebeschäden möglich – sie bleibt jedoch häufig aufgrund chronisch-entzündlicher Zustände unvollständig oder unzureichend.

Arten, Komponenten und Wirkmechanismen von Orthobiologika

Orthobiologika umfassen blutbasierte Therapien („blood-derived products“, BDP) und zellbasierte Therapien („cell-based therapies“, CBT). Die Blutprodukte werden aus autolog entnommenem Vollblut durch Prozessierungsschritte wie Zentrifugation und Filtrationsmethoden gewonnen. Einige Produktionsverfahren involvieren den Einsatz von Antikoagulanzien, abhängig davon, ob ein Plasma- oder Serumprodukt wie plättchenreiches Plasma (PRP) oder autologes konditioniertes Serum (ACS) hergestellt werden soll. Die Art der Gerinnungshemmer kann die Zusammensetzung und Aktivierung des Endproduktes sehr beeinflussen. Die Menge der Blutabnahme, Zentrifugationszeiten und die An- oder Abwesenheit von Leukozyten sind ebenfalls Einflussfaktoren für die potenzielle Wirksamkeit. Beispielsweise korreliert die Konzentration von Matrix-Metalloproteinase 9 (MMP9), einem auf kurze Sicht katabolen Faktor, mit der Konzentration an Leukozyten.

Andererseits kann die Anwesenheit von MMP9 Regeneration fördern, indem sie am Umbau von Gewebe beteiligt ist – insbesondere am Abbau von Bestandteilen der extrazellulären Matrix wie Kollagen – und dadurch Platz für Gewebeneubildung schafft. Leukozytenreiches PRP enthält darüber hinaus höhere Mengen an Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist (IL-1ra) und Interleukin 4 (IL-4), entzündungshemmenden Zytokinen.

Bei den zellbasierten Therapien stehen die Aspiration von Knochenmark meist aus dem Beckenkamm und die Gewinnung von Fett aus dem Bauchfett im Vordergrund. Die Prozessierung mittels Zentrifugation oder Filtration einhergehend mit enzymatischer Bearbeitung wird zur Isolation und Anreicherung der Zellen wie mesenchymaler Stamm- oder Stromazellen eingesetzt. Abbildung 1 fasst die Quellen für orthobiologische BDP und CBT zusammen.

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Abb. 1: Quellen von Orthobiologika: Entnahme von Fettgewebe, Knochenmark und Blut zur Anreicherung therapeutischer Fraktionen in verschiedenen Prozessierungsschritten basierend auf Zentrifugation

Orthobiologika unterscheiden sich grundlegend von klassischen Arzneimitteln mit klar definiertem pharmakologischem Wirkmechanismus und linearer Dosis-Wirkungs-Beziehung. Es handelt sich vielmehr um biologische Konzepttherapien, deren Effekt auf dem Zusammenspiel zahlreicher endogener Faktoren beruht, die in ihrer Gesamtheit einen kumulativen therapeutischen Einfluss entfalten.

Zelluläre Bestandteile wie Thrombozyten und mesenchymale Stromazellen (MSC) setzen eine Vielzahl löslicher Mediatoren frei, darunter Wachstumsfaktoren, Zytokine und Chemokine. Diese können die Wiederherstellung der Gewebehomöostase unterstützen, indem sie entzündliche Prozesse modulieren, katabole Signalwege hemmen und gleichzeitig anabole sowie regenerative Mechanismen stimulieren. In plättchenreichen Präparaten (PRP) korreliert die Konzentration zentraler Wachstumsfaktoren – wie TGF-β1, FGF-2 („basic FGF“), PDGF-BB oder VEGF – in gewissem Maße mit der Thrombozytenkonzentration, wobei diese Beziehung nicht strikt linear ist und durch weitere Einflussgrößen wie Leukozyten moduliert wird.

Sowohl experimentelle als auch klinische Studien zeigen eine erhebliche Heterogenität orthobiologischer Produkte. Diese Variabilität ist zunächst auf unterschiedliche Herstellungsverfahren zurückzuführen, einerseits aufgrund verschiedener Zentrifugationsprotokolle, Filtrations- oder Separationstechnologien, andererseits wegen interindividueller Unterschiede der Ausgangsgewebe (z.B. Alter, Stoffwechselstatus, inflammatorischer Zustand). Daraus resultieren deutliche Unterschiede in Zellzahl, Zellzusammensetzung (z.B. Leukozytenanteil), Konzentration bioaktiver Faktoren sowie im inflammatorischen Profil.

Die biologische Wirkung dieser Therapien lässt sich nur schwer über klassische Dosis-Wirkungs-Modelle erklären. Viele der zugrunde liegenden Prozesse sind rezeptorvermittelt und zeigen eher schwellenwertabhängige („on-off“) oder nichtlineare Reaktionsmuster als kontinuierliche Effekte. Darüber hinaus gewinnen extrazelluläre Vesikel zunehmend an Bedeutung. Sie ermöglichen über den Transfer von Mikro-RNAs, Lipiden und Proteinen eine interzelluläre Kommunikation und können langfristige Veränderungen im lokalen biologischen Milieu sowie in der Gewebehomöostase bewirken.

Neben den relativ kurzlebigen löslichen Faktoren tragen somit auch stabilere Signalträger wie Vesikel wesentlich zum Gesamteffekt bei. Ergänzend spielen immunmodulatorische Mechanismen eine zentrale Rolle, etwa die Beeinflussung von Makrophagenpolarisation (M1/M2), die Regulation von T-Zell-Antworten sowie die Aktivierung oder Modulation des Komplementsystems.

Insgesamt ergibt sich ein hochkomplexes, dynamisches Wirkgefüge, das Heilungs- und Regenerationsprozesse nicht durch einen einzelnen dominanten Mechanismus steuert, sondern durch das koordinierte Zusammenspiel multipler zellulärer und molekularer Signalwege. Diese Komplexität erklärt sowohl das therapeutische Potenzial als auch die bislang begrenzte Standardisierbarkeit orthobiologischer Verfahren hinsichtlich ihrer Komposition aufgrund der Spendervariabilität. Herstellungsverfahren könnten jedoch standardisiert werden.

Evidenzlage

Die Studien- und Evidenzlage von Orthobiologika wurde in den letzten Jahren durch viele Publikationen unterstützt und Wirksamkeit vor allem für die Gonarthrose gezeigt, aber auch für sportassoziierte Sehnen- und Muskelprobleme. Die Literatur der Orthobiologika bei Gonarthrose wurde in zwei ESSKA-ORBIT-Publikationen nach einer Delphi-Methode und Konsens-Methodik sowohl für die Zelltherapien (CBT) als auch die Blutprodukte (BDP) systematisch bearbeitet und in die Beantwortung konkreter Fragestellungen und deren Evidenzhintergrund übergeführt.

So sind Orthobiologika nicht als Ersttherapien empfohlen, sondern in den multimodalen Therapieansatz der Arthrose einzubinden und hier sind sie vor allem für zweit- bis drittgradige Arthrosen nach Kellgren/Lawrence empfohlen. Die Anwendung von Blutprodukten wird mit zwei- bis viermal in ein- bis zweiwöchigem Abstand empfohlen, die Zelltherapien – auch wegen des größeren Aufwandes und der Patientenbelastung – ein- bis zweimal in größeren Abständen. Eine Graduierung oder Empfehlung der Produkte hinsichtlich besserer Wirksamkeit konnte in beiden Produktgruppen nicht vorgenommen werden.

Für diese Bearbeitung der momentanen Literatur wurde auch noch eine RAND/UCLA-Appropriateness-Studie von ESSKA und ICRS aufgesetzt, wobei hier durch Experten Therapieentscheidungen auf Basis der vorbestehenden ORBIT-Publikationen bei verschiedenen Szenarien der Arthrose hinsichtlich Grad, Schmerzhaftigkeit, Ergussbildung, Lokalisation sowie Alter und Vorbehandlung getroffen wurden. Auch hier wurden Zweittherapie und Arthrosegrad 2 bis 4 unabhängig von vor allem patellofemoralen oder tibiofemoralen Arthrosen in der Altersgruppe 50–75 gewählt. Darüber sind biologische Therapien eher nicht mehr sinnvoll aufgrund der verminderten Präsenz von Stammzellen und anabolen Faktoren. Die ORBIT- und RAND-Publikationen stellen eine solide Basisinformation und Entscheidungshilfe für die Anwendung von Orthobiologika in der Gonarthrose dar.

Für Sehnen- und Muskelschäden ist die Evidenzbelegung unterschiedlicher und aufgrund der schwierigeren Stratifizierung der Studienpopulationen uneinheitlich. Studien liegen hier hauptsächlich für Rotatorenmanschetten, Epicondylitis sowie Achillessehne und Patellaspitzensyndrom vor. So sind zwar in den meisten Studien Wirksamkeiten belegt, die aber oft nicht die klinisch relevanten Verbesserungen darstellen lassen. Weiters sehen wir in vielen Studien zwischen 20 und 30% Non-Responder, die auf die Therapie gar nicht ansprechen, wobei die Einwirkung auf den inflammatorischen Hintergrund beobachtet wird und bestimmte immunologische oder metabolische Situationen des Gesamtorganismus Wirksamkeiten beeinflussen. Positiv ist aber, dass im Gegensatz zum klassischen pharmakologischen Schmerz und zur antiinflammatorischen Therapie die Komplikationsrate bei Verwendung autologer Produkte sehr gering und hauptsächlich mit der Infektionsmöglichkeit bei Infiltrationstherapien verbunden ist; insgesamt sollten aber bei allen diesen Verfahren geschlossene Systeme verwendet werden, um eine mögliche Keimexposition auszuschließen.

Das ist insofern wichtig, als Mediziner:innen als Hersteller dieses Arzneimittels haften und damit verpflichtet sind, MDR-zugelassene Instrumente und Produkte zur Herstellung zu verwenden und die Therapie in einer „Point of care“-Situation, also innerhalb eines Raumes und eines durchgehenden Vorganges, anzuwenden. In Deutschland muss diese Anwendung auch gemeldet werden, was in Österreich nicht notwendig ist. Insgesamt werden die Standardisierung in der Herstellung und Anwendung von Biologika und die Erforschung der Wirkmechanismen vorangetrieben, um letztendlich auch klare Indikations-Richtlinien zu erstellen, um das derzeit noch etwas unübersichtliche Feld der Orthobiologika weiterzuentwickeln.