Mehr kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome?

Mit Tofacitinib, einem Strukturanalogon von ATP, wurde 2013 erstmals ein Januskinase-Inhibitor (JAKi) in der Schweiz zugelassen. Die Vertreter dieser Medikamentenklasse haben sich gut eingeführt. Allerdings gab es immer wieder Hinweise darauf, dass die Therapie mit vermehrten kardiovaskulären Ereignissen und einem erhöhten Malignomrisiko einhergehen könnte. Wie sich die Puzzleteile der wissenschaftlichen Evidenz zusammenfügen.

JAKi binden an die intrazellulär liegenden Rezeptoren der Januskinasen, erklärte Prof. Dr. med. Diego Kyburz, Basel. Anders als Biologika verhindern sie damit nicht die Zytokinbindung am Rezeptor, sondern die intrazelluläre Signalübertragung, die nach dieser Bindung normalerweise einsetzt.¹ Zur Januskinasen-Familie gehören JAK1 bis 3 sowie die Tyrosinkinase (TYK) 2. Sie können in verschiedenen Kombinationen am intrazellulären Teil von Zytokinrezeptoren binden. JAK1 spielt in der Steuerung der meisten der Zytokine eine Rolle, JAK2 kann auch an Nicht-Zytokin-Rezeptoren binden, beispielsweise an jene für Wachstumsfaktoren wie Erythropoetin, GM-CSF und G-CSF.²

Eine Erfolgsgeschichte mit breiter Wirkung

Januskinase-Inhibitoren wie Tofacitinib, Baricitinib oder Upadacitinib hemmen JAK1 bis 3 sowie TYK2 unterschiedlich stark.³ Insgesamt jedoch wirkten JAKi nicht nur ebenso gut wie eine Vergleichstherapie mit Biologika, erklärte Kyburz. Vielmehr habe sich für Baricitinib bei rheumatoider Arthritis (RA) ein signifikant besseres ACR20-Ansprechen und eine stärkere DAS28-CRP-Reduktion zeigen lassen als für den TNF-Blocker Adalimumab.⁴ Upadacitinib erzielte bei csDMARD-resistenten RA-Patient:innen ein besseres ACR20/50-Ansprechen, eine höhere DAS28-CRP-Reduktion und auch eine geringere klinische Krankheitsaktivität (CDAI≤10) als Placebo oder Adalimumab.⁵ Auch bei weiteren Indikationen haben sich JAKi bewährt, etwa Tofacitinib, das sich bei Psoriasisarthritis (PsA) als ähnlich wirksam wie Adalimumab erwies.⁶

Die 3 JAKi Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib sind in der Schweiz für verschiedene Indikationen zugelassen.

• RA: Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib

• PsA: Tofacitinib und Upadacitinib

• ankylosierende Spondylitis: Tofacitinib und Upadacitinib

• Colitis ulcerosa: Tofacitinib und Upadacitinib

• Morbus Crohn: Upadacitinib

• Riesenzellarteriitis: Upadacitinib (neu)

Mehr kardiovaskuläre Komplikationen und Malignome?

Auf Verlangen der Food and Drug Administration (FDA) wurde 2021 eine Sicherheitsstudie bei Patient:innen mit aktiver RA unter Methotrexat (MTX) durchgeführt. Diese ORAL Surveillance Study sollte zeigen, ob eine Therapie mit Tofacitinib das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und/oder Malignome erhöht. Die Studie verglich 5 und 10mg Tofacitinib mit einem TNFi. Die Teilnehmenden mussten ≥50 Jahre alt sein und mindestens einen kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen. Tatsächlich waren über 50% Jemals-Raucher, 66% hatten eine arterielle Hypertonie, 17% Diabetes und 11% eine koronare Herzkrankheit. Es handelte sich also um eine Population, in der kardiovaskuläre Ereignisse verstärkt auftreten.^7,8

Es zeigte sich, dass in der mit JAKi behandelten Gruppe mehr MACE (kardiovaskulärer Tod, nicht fataler MI oder Schlaganfall) eintraten als in der mit dem TNFi behandelten. Die Hazard-Ratio (HR) lag bei 1,24 für 5mg Tofacitinib und bei 1,43 für 10mg. Die Nichtunterlegenheit von Tofacitinib gegenüber dem TNFi wurde statistisch nicht erreicht. Die Number Needed to Harm (NNH), also die Zahl der Patient:innen, die über ein Jahr 5mg Tofacitinib erhalten müsste, um verglichen mit einem TNFi eine zusätzliche schwerwiegende kardiovaskuläre Komplikation auszulösen, lag bei 567, für 10mg bei 319.

Die Studie zeigte zudem ein (teilweise statistisch signifikant) erhöhtes Malignomrisiko unter JAKi. Die HR lagen hier bei 1,47 für 5mg Tofacitinib und bei 1,48 für 10mg verglichen mit einem TNFi. Auch bezüglich des Malignomrisikos wurde also die prädefinierte Schwelle für Nichtunterlegenheit nicht erreicht. Klinisch müssten 276 Patient:innen für ein Jahr mit einem JAKi behandelt werden, um einen zusätzlichen Malignomfall auszulösen.

Individuelle Risikofaktoren

Wesentliche Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome unter Tofacitinib sind ein Alter >65 Jahre und früheres oder gegenwärtiges Rauchen. Konkret ging die Hazard-Ratio für MACE bei isolierter Betrachtung der ≤65-Jährigen unter Tofacitinib vs. TNFi auf 1,1 zurück und erreichte in der Gruppe der >65-Jährigen 1,79. Ohne Tabakkonsum betrug die HR für ein MACE 1,02, das Risiko war dann unter JAKi und TNFi gleich hoch. Bei aktuellem Tabakkonsum erreichte die HR 1,20, bei früherem 2,17.

Die Hazard-Ratio für ein Malignom erreichte bei ≤65-Jährigen 1,36 und bei Älteren 1,70. Die HR für ein Malignom lag in Abhängigkeit vom Tabakkonsum bei 1,03 (nie), 1,62 (gegenwärtig) und 1,90 (früher). Diese Parameter spielten also eine entscheidende Rolle für ein erhöhtes Risiko unter Tofacitinib.^8,9

Die «Tiefrisiko-Population»

Dies seien Menschen, die ≤65 Jahre alt sind und nie geraucht haben, so Kyburz. Bei ihnen sei weder das Malignitäts- noch das MACE-Risiko unter Tofacitinib höher als unter TNFi-Therapie. Im zeitlichen Verlauf stieg in der Gesamtpopulation der ORAL-Surveillance-Studie nach etwa 3 Jahren das Malignomrisiko unter Tofacitinib verglichen mit TNFi, in der Hochrisikopopulation schon nach etwas weniger als 1,5 Jahren. In der Low-Risk-Population wichen die Kurven nicht auseinander, in dieser Population entwickle sich auch kein Zusatzrisiko im zeitlichen Verlauf.⁹

Und was passiert im echten Leben?

Dass sich das Malignomrisiko bei Menschen mit RA unter einer JAKi-Therapie nicht von jenem unter einer TNFi- oder Nicht-TNFi-Biologika-Therapie unterscheidet, zeigen auch Krebsregister- und Mortalitätsdaten aus Schweden, die eine lange Beobachtungszeit und grosse Kollektive abdecken.¹⁰ Dies deckt sich mit der Datenanalyse aus dem internationalen JAK-pot- Register, die je knapp 13000 klinisch passende RA-Patientinnen und -Patienten unter TNFi- bzw. JAKi-Therapie verglich.¹¹ Sowohl in der Gesamtpopulation als auch in der Subgruppe der Hochrisikopatientinnen und -patienten, die denen der ORAL-Surveillance-Studie ähnelten, zeigte sich hier kein signifikant erhöhtes Malignomrisiko in dieser grossen Real-World-Studie. Auch für MACE bildete sich kein erhöhtes Risiko ab. Die Real-World-Daten belegten also verglichen mit TNFi kein JAKi-assoziiertes signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome. In einer Netzwerkmetaanalyse über 62 randomisierte kontrollierte Studien und 16 Verlängerungsstudien schienen JAKi (30% Tofacitinib) die Malignominzidenz verglichen mit TNFi zu erhöhen. Hier waren 82000 Patient:innen mit RA, PsA, Psoriasis, axialer Spondyloarthritis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung oder atopischer Dermatitis entweder mit einem JAKi oder TNFi behandelt worden.¹² Doch sei dieser Effekt vor allem durch die ORAL-Surveillance-Studie getrieben, erklärte Kyburz.⁹ Verglichen mit Placebo oder MTX war das Malignomrisiko unter JAKi allerdings nicht erhöht. TNFi verminderten in dieser Metaanalyse das Malignomrisiko gegenüber Placebo. Möglicherweise sei also das erhöhte Malignomrisiko, das sich in der ORAL-Surveillance-Studie zeigte, darauf zurückzuführen, dass TNFi das Risiko reduziert, gab Kyburz zu bedenken.

Die therapeutische Bedeutung der JAKi bei RA

Den geltenden EULAR-Empfehlungen für die rheumatoide Arthritis zufolge wird eine Biologikatherapie für RA-Patient:innen empfohlen, die unzureichend auf MTX angesprochen haben. Eine JAKi-Therapie kann erwogen werden, jedoch nur nach einem Risiko-Assessment, das die in der ORAL-Surveillance-Studie festgestellten klinischen Risikofaktoren Alter >65 Jahre und früheren oder aktuellen Tabakkonsum berücksichtigt sowie weitere Faktoren, die das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse oder für Malignome erhöhten.¹³ Zu berücksichtigen sei ausserdem, dass Menschen mit RA ein gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöhtes MI-Risiko haben, und zwar ähnlich hoch wie bei Diabetes mellitus, betonte Kyburz.¹⁴ Allerdings sinke das RA-assoziierte kardiovaskuläre Risiko signifikant, wenn die Krankheit adäquat behandelt werde. Dies wurde in einer Metaanalyse deutlich, bei der das kardiovaskuläre Risiko unter TNFi-Behandlung oder mit konventionellen Basismedikamenten wie MTX signifikant zurückging.¹⁵

Weil eine adäquate Kontrolle der RA neben der Krankheit selbst auch das kardiovaskuläre Risiko reduziere, solle man nicht jede JAKi-Therapie abbrechen, sobald die Patient:innen 65 Jahre alt sind. Denn sie könnten mit anderen Mitteln nicht eingestellt werden, sodass das kardiovaskuläre Risiko steige und nicht sinke. Tatsächlich könne unter einer Treat-to-Target-Strategie und guter Krankheitskontrolle das kardiovaskuläre Risiko trotz RA auf das Niveau einer Normalpopulation sinken, so Kyburz.¹⁶

GLP-1-Agonisten gegen kardiovaskuläres Risiko bei RA

Bei RA-Patient:innen, die neben einem JAKi einen GLP-1-Agonisten erhalten, sinkt die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse hochsignifikant (7,9% vs. 5,3%), wie eine Analyse mit einem Follow-up über 5 Jahre deutlich machte. Man könne also mit geeigneten Massnahmen das kardiovaskuläre Risiko auch bei Menschen unter einer JAKi-Therapie reduzieren, führte Kyburz aus.¹⁷

Die Zukunft der JAKi

Man könne die JAKi nicht abschreiben aufgrund der Daten über ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und das Feld entwickle sich weiter, prognostizierte Kyburz. Untersucht werde derzeit ihre Anwendung bei diversen Kollagenosen, die breite Wirkung der JAKi als auch der Interferon-Antagonisten biete sich dafür an. Darüber hinaus könnten eine duale Inhibition mit JAKi plus Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibition oder plus ROCK-Inhibition Wirkung und Sicherheit optimieren. Eine duale JAK/ROCK-Inhibition bessere beispielsweise das Lipidprofil deutlich.

Quelle:

Literatur: