Welche Rolle spielt die Nuklearmedizin in der Demenzdiagnostik?

Das pathophysiologische Wissen über diverse Demenzbilder wird immer komplexer. Um diese abzubilden, stellt die nuklearmedizinische Bildgebung verschiedene Methoden zur Verfügung. Die Einzelheiten dazu lesen Sie hier.

Die Nuklearmedizin ist im Kern eine bildgebende Diagnostik, die physiologische und pathophysiologische Prozesse abbildet. Aus diesem Grund wäre es logisch, in der Demenzdiagnostik die Wahl der einzelnen Untersuchungsmethoden nicht an die pathoanatomischen und klinischen Parameter des frühen 20. Jahrhunderts zu binden (Tab.1), sondern an die diese Krankheitsbilder definierenden Proteinopathien.¹

Es stehen uns aber (noch) nicht für alle Marker geeignete Tracer zur Verfügung bzw. sind viele publizierte Tracer noch nicht als Radiopharmaka behördlich freigegeben. Deshalb orientieren sich Leitlinien meist an den traditionellen Einteilungen neurodegenerativer Krankheitsbilder. Das führt zwangsläufig zu Überschneidungen, sodass z.B. eine positive Amyloid-β-PET (Positronen-Emissions-Tomografie) auch bei einer Reihe anderer Krankheitsbilder als dem klassischen M. Alzheimer zu sehen ist. Andererseits ist eine negative FDG-PET (FDG: ¹⁸F-Fluorodeoxyglukose) keine Garantie für das Ausbleiben einer demenziellen Entwicklung. Die Zuweisung zu jeder nuklearmedizinischen Bildgebung setzt deshalb eine fachlich fundierte neuropsychologische Voruntersuchung und eine morphologische Bildgebung (CT, MR) voraus, um aus der Fülle funktioneller Untersuchungsmethoden auch mit der zu beginnen, die den größten diagnostischen Gewinn verspricht.

Was tun wir?Welche nuklearmedizinischen Untersuchungen sind möglich?

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die wichtigsten Untersuchungsmethoden im Rahmen der Demenzdiagnostik. Nur noch sehr selten verwendete Methoden (z.B. Liquorszintigrafie beim Normaldruckhydrocephalus) werden nicht erwähnt.

Trotz unterschiedlicher Gerätespezifika ist die konventionelle Nuklearmedizin (z.B. in der M.-Parkinson[PD]-Diagnostik) mit Gammakameras nicht prinzipiell besser als die PET. Im Mittelpunkt steht weniger das Gerät (Gammakamera, PET, SPECT/CT, PET/CT, PET/MR), sondern mehr das verwendete Radiopharmakon (Tracer) und die dadurch gewonnene diagnostische Erkenntnis. Je nach örtlicher Geräteausstattung bzw. behördlicher Umgangsgenehmigung sind als Tracer sowohl Gamma- als auch Positronen-Emitter in Verwendung. Abgebildet werden sie entsprechend entweder mittels SPECT (Single-Photonen-Emissionstomografie), einer tomografischen Untersuchung in der Gammakamera oder PET, einer tomografischen Untersuchung für Positronen-Emitter im gleichnamigen Scanner. Obwohl die PET eine methodisch bessere Auflösung als die SPECT liefert, werden beide Techniken je nach verfügbarem Tracer angewandt und liefern in der Demenzdiagnostik dort, wo Tracer für beide Methoden verfügbar sind, weitgehend übereinstimmende Ergebnisse. Je nach Fragestellung lassen sie sich auch als Hybridbildgebung mit CT (selten MR) kombinieren (SPECT/CT, PET/CT, PET/MR).

FDG-PET

Beim Gesunden stehen in enger Übereinstimmung: die zerebrale Durchblutung, die das gesunde Gehirn über einen bestimmten Bereich autonom regelt, der Energieverbrauch, in erster Linie durch Verstoffwechselung von Glukose, und die neuronale Aktivität. Mit der FDG-PET quantifiziert man den Glukoseverbrauch verschiedener Gewebe, wobei bestimmte Demenzformen im Gruppenvergleich typische Muster haben. Auch die „Durchblutungstracer“ für SPECT und PET basieren auf den oben angeführten Beziehungen, sodass sich aus der regionalen Durchblutung auf die Stoffwechselaktivität und Funktion schließen lässt. Genau genommen gilt das aber nur für das gesunde ZNS und z.B. nicht nach rezenten Schlaganfällen („Luxusperfusion“). Etwas eingeschränkt wird dieses Konzept möglicherweise auch dadurch, dass die Astroglia eine nicht unerhebliche Glukoseaufnahme² zeigt. Welchen Einfluss dies auf die Diagnostik hat, ist noch in Diskussion. Während in der Vergangenheit die FDG-PET die primäre nuklearmedizinische Diagnostik der Demenz war, hat sie ihre größte Trennschärfe in der initialen Beurteilung des Mild Cognitive Impairment (MCI) und in der Differenzialdiagnostik zwischen M. Alzheimer und frontotemporaler Demenz. Wie aber aus Tabelle 1 ersichtlich ist, gibt es auch hier z.B. mit der frontalen Variante der Alzheimer-Krankheit seltene Überlappungen, die nur in der Zusammenschau aller Befunde abgeklärt werden können.³

Amyloid-PET

Eine negative Amyloid-PET schließt all jene Krankheitsbilder aus, in denen es zu einer vermehrten neuritischen β-Amyloid-Anreicherung kommt, z.B. M. Alzheimer und z.T. Levy-Body-Demenz (LBD). Im Hinblick auf die proportional zum Lebensalter steigende Amyloid-Anreicherung auch bei Nichtdementen wird die Anwendung jenseits des 65. Lebensjahres nicht mehr empfohlen.

Sollten Therapieformen gegen β-Amyloid-Anreicherung in die klinische Praxis kommen, wäre die Methode, wie schon bisher in klinischen Studien, ein möglicher Gatekeeper. Da viele Targets (z.B. Amyloid, Tau) in verschiedenen Konfigurationen vorliegen können, ist – wie bei ihrer Bestimmung im Liquor und Blut („Fluid Biomarkers“) – nicht prinzipiell davon auszugehen, dass die einzelnen Tracer immer alle Targets binden. So ist in den USA F-18 Flortaucipir zwar als PET-Tracer in der Alzheimer-Diagnostik, nicht aber für andere Tau-Pathologien freigegeben. Die Befundung ist in der Praxis herausfordernd und erfordert ein spezielles Training, sodass die Diagnostik auf spezialisierte Zentren beschränkt ist.

Für Tau und α-Synuclein liegt in Europa noch kein registrierter Tracer vor. Da auch eine zerebrale Amyloid-Angiopathie zu positiven Befunden führt, handelt es sich zwar nicht im eigentlichen Sinn um „falsch positive“ Befunde, eine Nichtbeachtung dieser Differenzialdiagnose kann die Diagnostik aber auf eine falsche Spur führen.⁴

Rezeptorimaging

Bei einer Reihe von an Oberflächenrezeptoren bindenden Tracern (z.B. DOPA, IBZM, mIBG, beta-CIT, Ioflupan) muss schon bei der Zuweisung auf allfällige medikamentöse Interferenzen geachtet werden, um gegebenenfalls eine ausreichende Einnahmepause planen zu können.⁵ Dem Zuweiser muss also die Liste der eingenommenen Medikamente vorliegen – was bei älteren Multimorbiden in der Praxis schwierig, aber unumgänglich ist, um falsche Befunde zu vermeiden. Trizyklische Antidepressiva und Oxymetazolin-haltige Nasentropfen (Nasivin^TM) interferieren z.B. mit dem mIBG-Uptake!

Krankheitsbilder, bei denen die präsynaptische nigrostriatale dopaminerge Funktion gestört ist, lassen sich von der Alzheimer-Krankheit abgrenzen. Dazu zählen LBD, PD, progressive supranukleäre Blickparese, kortikobasale Degeneration sowie striatale Formen der Multisystematrophie (MSA). Da es mehr Gammakameras als PET gibt, werden meist SPECT-Tracer (Ioflupan) verwendet. Zur Differenzialdiagnose z.B. zwischen PD und MSA werden ergänzend auch die postsynaptischen D2-Rezeptoren dargestellt. Auch hier ist der Zugang zur SPECT-Untersuchung meist einfacher als zur PET.

Die Identifikation einer gestörten sympathischen Innervation/autonomen Dysfunktion mittels des SPECT-Tracers J-123 mIBG ist zwar wissenschaftlich gut belegt – z.B. zur Differenzierung zwischen PD und essenziellem Tremor –, sollte aber wegen des großen Einflusses medikamentöser Interferenzen gerade in einer älteren und oft multimorbiden Kohorte meiner Erfahrung nach auf Ausnahmefälle beschränkt bleiben.

Wie tun wir es?Vor Blickdiagnosen sei gewarnt

Die digitale Bildgebung führt prinzipiell zu Zahlenwerten, die in Bilder (grau, Farbe) umgesetzt werden, um sie visuell beurteilen zu können. Um die Objektivität der Befundung zu erhöhen, werden zusätzlich semiquantitative und quantitative Auswertungen, oft im Vergleich zu Normalkollektiven (Statistical Parametric Mapping, Stereotactic Surface Projection; Abb.1), durchgeführt. Dazu ist eine Reihe von Rechenschritten und volumetrischen Verformungen des Datensatzes erforderlich, die durchaus auf verschiedenen Plattformen das numerische Ergebnis beeinflussen können. „Normalkollektive“ sind auch geräte- und altersspezifisch. Somit sollten Verlaufsuntersuchungen immer auf denselben Geräten erfolgen. Die in der Literatur oft als „typische Befundmuster“ beschriebenen Verteilungen und deren diagnostische Performance stellen somit „Idealbilder“ zum Gruppenvergleich dar, denen im Einzelfall oft weniger eindeutige Befundausprägungen entsprechen. Grobe anatomische Veränderungen (z.B. Normaldruckhydrocephalus, ausgedehnte Infarkte) können die Ergebnisse zusätzlich massiv beeinflussen, sodass die Befundung immer in der Zusammenschau mit einer anatomischen Bildgebung zu erfolgen hat.⁶

Sollen wir das tun?Leitlinien versus Praxis

Der Kliniker liest in der medizinischen Literatur beeindruckende Forschungsergebnisse mit immer besseren Diagnosemethoden, während die meisten rezenten Leitlinien und Empfehlungen^7–10 die nuklearmedizinische Bildgebung nur als „Problemlöser“ in diagnostisch unklaren Fällen empfehlen. Nicht zuletzt werden auch die Untersuchungen von der Pflichtversicherung nicht oder nicht in einem kostendeckenden Ausmaß übernommen. Zuweisern ist oft auch nicht klar, dass z.B. ein C-11-markierter Tracer wegen seiner sehr kurzen Halbwertszeit (ca. 20,5 Minuten) nur innerhalb von Zentren (mit eigenem Zyklotron und eigener Radiopharmakaproduktion) zur Verfügung steht. Tracer mit F-18, einem Positronen-Emitter mit längerer Halbwertszeit (ca. 110 Minuten), können extern markiert und über eine längere Strecke zum PET-Scanner transportiert werden. Allerdings sind wir hier auf behördliche Vorgaben und das Angebot kommerzieller Hersteller angewiesen.

Zur besseren klinischen Einordnung wissenschaftlicher Ergebnisse muss auch berücksichtigt werden, dass die Bildgebung sehr häufig eine hohe Trennschärfe zwischen Gesunden und typischen Demenzbildern hat, z.B. ROC(„receiver operating characteristic“)-Werte von 0,96 zum typischen Alzheimer. In der klinischen Praxis untersuchen wir aber nicht klinisch Gesunde, sondern benötigen differenzialdiagnostische Informationen bei gesicherter Demenz. Hier kann die Trennschärfe geringer sein. Überdies zeigen die meisten Longitudinalstudien, dass sich auch die klinische Einschätzung der Krankheitsbilder im Zeitverlauf ändert und nicht immer mit dem postmortalen neuropathologischen Ergebnis übereinstimmt.¹¹

Die Dont’s …

Während Indikationen und Reihenfolge der einzelnen Untersuchungen zum Teil in Diskussion sind, besteht ein klares Bild, welche klinischen Situationen keine Indikationen darstellen (Tab. 3).

… und Dos

Ein ausführlicher Expertenkonsens, der bei fehlender Evidenz mittels Delphi-Methode erreicht wurde, stammt aus dem Jahr 2018.⁸ Einige andere rezente Publikationen wurden bereits weiter oben erwähnt und sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Während in der Vergangenheit, nicht zuletzt auf Basis der besseren Verfügbarkeit, häufig die nuklearmedizinische Demenzdiagnostik mit einer FDG-PET begonnen wurde, schlug kürzlich ein multiprofessionelles Expertengremium¹² ein differenziertes Vorgehen vor. Auf Basis der klinischen (Familienanamnese), neuropsychologischen, serologischen (APOE-Genotyp, Biomarker) und morphologischen Diagnostik ergibt sich eine Vortestwahrscheinlichkeit. Entsprechend dieser empfiehlt sich für einzelne neurodegenerative Bilder eine unterschiedliche Reihenfolge der nuklearmedizinischen Diagnostik.

Untersuchungsgang 1 wird für Patienten vorgeschlagen, bei denen in erster Linie eine Alzheimer-Krankheit suszipiert wird, aber eine fragliche (atypische) klinische Präsentation oder morphologische Bildgebung vorliegt, bzw. deren Amyloid-Status für weitere therapeutische Entscheidungen benötigt wird. Hier empfiehlt sich ein Amyloid-PET als Erstuntersuchung und bei negativem oder inkonklusivem Ergebnis eine FDG-PET.

Untersuchungsgang 2 wird für Patienten vorgeschlagen, bei denen eine andere Demenzform als der Alzheimer-Typ suszipiert wird und keine auffallende Bewegungsstörung vorliegt. Hier empfiehlt sich ein FDG-PET als Erstuntersuchung und erst sekundär ein Amyloid-PET.

Untersuchungsgang 3 wird für Patienten mit kognitivem Defizit und einer Bewegungsstörung vorgeschlagen, bei denen mit einem DaT-SPECT oder einer mIBG-SPECT begonnen werden soll und inkonklusive Fälle dann zur FDG-PET weitergehen.

Alles in allem

Mit zunehmendem Wissen werden immer komplexere Aspekte demenzieller Zustandsbilder erkannt. Die nuklearmedizinische Bildgebung kann hier Verdachtsdiagnosen erhärten oder abschwächen. Sie hat ihre wesentliche Funktion als Problemlöser im Diagnosegang. Dazu ist eine klare Indikations- und Fragestellung auf Basis einer klinischen Vordiagnostik erforderlich.

Literatur: