Neuroonkologie: neue therapeutische Möglichkeiten

Lange musste in der Neuroonkologie auf eine Medikamenten-zulassung gewartet werden. Dank intensiver Forschung mit detaillierter molekularer Tumorcharakterisierung konnte im letzten Jahr für einige einzelne Tumorentitäten jedoch ein Durchbruch erzielt werden. Insgesamt kam es 2025 zu drei neuen Medikamentenzulassungen in Europa bzw. in den USA, welche im Folgenden kurz skizziert werden.

Vorasidenib bei diffusen IDH-mutierten WHO-Grad-2-Gliomen

Im September 2025 wurde erstmals eine zielgerichtete Therapie für die Behandlung der IDH-mutierten (vormals niedriggradigen) Gliome in Europa zugelassen. IDH-mutierte Gliome zählen zu den häufigsten Gliomen zwischen dem 30. und 40. Lebensjahr und sind bis heute nicht heilbar. Die Prognose hängt von der malignen Transformation ab, also dem Zeitpunkt, wann eine Umwandlung in ein höhergradiges Gliom stattfindet. Beim Astrozytom sind es durchschnittlich 5–10 Jahre, beim Oligodendrogliom 7–15 Jahre – ohne maligne Transformation ist der Zeitraum hier auch größer. Die IDH-Mutation gilt als früheste onkogene Treibermutation bei Gliomen, mit einem hohen prognostischen und diagnostischen Stellenwert, und wurde 2016 als wichtiger diagnostischer Marker für niedriggradige Gliome in die WHO-Klassifikation aufgenommen. Aktuelle Therapieoptionen sind in den Guidelines der European Association of Neuro-Oncology (EANO) zusammengefasst – wobei jedoch hier erwähnt werden muss, dass diese Empfehlungen nach der Zulassung von Vorasidenib einer Aktualisierung bedürfen, welche für das Frühjahr 2026 erwartet wird.

Aktuelle Therapieansätze beinhalten eine operative Entfernung des Tumors (auch zur histologischen und molekulargenetischen Sicherung) und anschließend je nach Risikoprofil eine Strahlentherapie und Chemotherapie in Form von PCV (Procarbazin, Lomustin und Vincristin) bzw. Temozolomid. Bei günstigem Risikoprofil, das bedeutet bei einem Alter unter 40 Jahren, einem kleinen Resttumor mit wenigen klinischen Symptomen (wie z.B. dem Vorliegen einer Epilepsie) oder Symptomfreiheit, kann auch eine „Wait and see“-Strategie mit regelmäßiger MRT-Kontrolle alle 6 bzw. 12 Monate empfohlen werden. In der Zulassungsstudie zu Vorasidenib (der INDIGO-Studie) wurden Patient:innen mit residuellem oder rezidiviertem IDH-mutiertem WHO-Grad-2-Gliom, welche als Vortherapie lediglich eine Operation erhalten hatten, entweder mit oralem Vorasidenib (40mg einmal täglich) oder Placebo in 28-tägigen Zyklen behandelt. Eingeschlossen wurden nur Patient:innen, die sich für eine „Wait and see“-Strategie entsprechend der Einschätzung des jeweiligen behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin analog den zuvor erwähnten Risikofaktoren qualifizierten. Es konnten in der Vorasidenibgruppe ein deutlich längeres progressionsfreies Überleben sowie eine längere Zeit bis zur nächsten therapeutischen Intervention erzielt werden.

In weiteren Subanalysen konnte gezeigt werden, dass Vorasidenib auch MR-tomografisch zu einer Abnahme des Tumorvolumens und der Tumorwachstumsrate („tumor growth rate“, TGR) führte. Obwohl in dieser Patient:innenkohorte lediglich ein geringer Prozentsatz der Patient:innen an Epilepsie litt (n=54 Vorasidenib vs. n=56 Placebo), konnte in einer weiteren Post-hoc-Analyse unter der Therapie mit Vorasidenib eine Verringerung der Zahl an epileptischen Anfällen beobachtet werden (Anfallsreduktion unter Vorasidenib, Ratio of Rates: 0,36 vs. 0,89; p=0,0263). Diese Anfallsreduktion korrelierte auch mit der Tumorvolumenabnahme.

Die Fragen, die sich aus diesen Daten ergeben, sind vielfältig. Einerseits ist noch nicht gezeigt, ob Vorasidenib auch das Gesamtüberleben der Patient:innen mit IDH- mutierten Gliomen verlängern wird und wie nachgeschaltete Therapien (wie z.B. Strahlen- oder Chemotherapie) bei Progress wirken. Eine andere Frage – insbesondere aus sozioökonomischer Sicht interessant – ist, wie lange die Therapie mit Vorasidenib bei Ansprechen gegeben werden muss. Diese und andere Fragen werden in Zukunft durch weitere Studien geklärt werden müssen.

ONC 201 bei H3K27-mutierten Mittelliniengliomen

Im August 2025 wurde ONC 201 von der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung des rezidivierten H3K27-mutierten diffusen Mittellinienglioms zugelassen. ONC 201 (Dordavipron) induziert den programmierten Zelltod (Apoptose) in Tumorzellen durch mitochondriale Dysfunktion (ClpP-Agonist) und Inaktivierung von Akt/ERK-Signalen (DRD2-Antagonist). H3K27-mutierte Gliome sind eine relativ neue Tumorentität, welche durch eine epigenetische Mutation, die erstmals 2016 Erwähnung in der WHO-Klassifikation fand, charakterisiert ist. Es handelt sich hierbei um ein sehr aggressives WHO-Grad-4-Gliom, welches im MRT relativ wenig bis gar nicht Kontrastmittel aufnimmt und somit bildgebend initial oft als niedriggradiges Gliom verkannt wird. Es betrifft vornehmlich junge Erwachsene und Kinder. Der Tumor spricht sehr schlecht auf die klassische Radio-Chemotherapie an und ist mit einem mittleren Überleben von nur circa 12 Monaten assoziiert. ONC 201 konnte nun in einer kleinen Patient:innenkohorte (n=50) ein klinisch relevantes Ansprechen bei über 50% der Patient:innen zeigen. Die „objective response rate“ (ORR) betrug 22% und die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) betrug 10,3 Monate. Bei 11 Patient:innen mit einer ORR zeigten 73% eine DOR ≥6 Monate und 27% zeigten eine DOR ≥12 Monate. Eine aktuelle randomisierte Phase-III-Studie (ACTION) untersucht ONC 201 nun bei neu diagnostizierten Patient:innen nach der Strahlentherapie. Ein Studieneinschluss ist auch in Österreich möglich.

Belzutifan bei von-Hippel-Lindau- assoziierten Tumoren

Im Februar 2025 erhielt Belzutifan, ein HIF-2α-Inhibitor, als Monotherapie die Zulassung zur Behandlung des Von-Hippel-Lindau(VHL)-Syndroms bei Erwachsenen, die eine Therapie für assoziierte lokale Nierenzellkarzinome (RCC), Hämangioblastome des Zentralnervensystems (ZNS) oder neuroendokrine Pankreastumoren (pNET) benötigen und für die lokale Therapien ungeeignet sind. Das VHL-Syndrom ist eine seltene, autosomal-dominante Multiorganerkrankung, die durch abnormales Zellwachstum (mit Tumoren und Zysten) gekennzeichnet ist und durch genetische Aberrationen des Tumorsuppressorgens VHL (Chromosom 3) verursacht wird. Es kommt dadurch zu einer Hochregulierung von HIF-2α, welches wiederum die Ausschüttung von Wachstumsfaktoren wie dem Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF) und dem Endothelwachstumsfaktor (VEGF) fördert. Betroffene Organe sind die Retina, das ZNS, Niere und Nebenniere wie auch Pankreas und das endolymphatische System im Ohr. Die Zysten und/oder Tumoren, die häufig gutartig sind, können, je nach Lage, dennoch Symptome verursachen und zur Entstehung von malignen Tumoren beitragen (z.B. Tumoren in den Nieren oder im Pankreas). In der Zulassungsstudie (LITESPARK 004), einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie, konnte nach zwei Jahren Behandlung bei 49% der Patient:innen ein Ansprechen in Form einer „partial response“ bzw. „stable disease“ detektiert werden. Die Krankheitskontrollrate lag bei VHL-assoziierten Tumoren insgesamt bei 92%.

Zusammengefasst kann gesagt werden, dass die molekulare Klassifizierung und intensive Charakterisierung von ZNS-Tumoren, zumindest für einen ausgewählten Teil der Patient:innen, Früchte trägt und man gespannt und positiv auf die Entwicklungen in den kommenden Jahren blicken darf.