Lichtblicke für die Therapie von Muskelerkrankungen

Die Tagung „UpDate Muskelforschung“ fand 2026 bereits zum 14. Mal statt. Trotz der Seltenheit der Muskelerkrankungen gab es in den letzten Jahren einige Fortschritte. Neben den aktuell zugelassenen Therapien wurden laufende klinische Studien und die „unmet needs“ von Patient:innen besprochen.

Die Veranstaltung „UpDate Muskelforschung“, ausgetragen von dem Verein Österreichische Muskelforschung, ist eine der führenden Tagungen für Muskelerkrankungen im deutschsprachigen Raum. Jedes Jahr treffen sich zahlreiche nationale und internationale Expert:innen anlässlich der Tagung in Wien und tauschen sich darüber hinaus mit Betroffenen und Angehörigen zu den Fortschritten und ungelösten Herausforderungen aus.

Therapien bei Muskeldystrophie Duchenne

Erwartungen, Realität und Ausblick

Die Muskeldystrophie Duchenne (DMD) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Veränderungen im Dystrophin-Gen verursacht wird.^1–3 DMD tritt bereits im frühen Alter auf, wobei sich die Symptome im Laufe der Zeit verstärken. So kommt es durch das Fehlen von Dystrophin zu einem fortschreitenden Muskelabbau und Muskelschwäche. Hinzu können zudem kognitive Beeinträchtigungen und Sprachverzögerungen kommen. Mit zunehmender Muskelschwäche sind die zumeist männlichen Patienten im Jugendalter bereits auf einen Rollstuhl angewiesen und es treten häufig respiratorische, orthopädische und kardiale Komplikationen auf.^5,6

Aktuelle und neu zugelassene DMD-Therapieoptionen

„Im Mittelpunkt der DMD-Behandlung steht weiterhin das multidisziplinäre Behandlungsteam“, erklärt Dr. Anna Wiesenhofer von der Klinik Favoriten in Wien. Neben den bereits bekannten Therapien mit Prednison und Deflazacort ist seit 2/2024 auch das dissoziative Kortikosteroid Vamorolon in Österreich für Patient:innen ab 4 Jahren verfügbar.^7–9 Vamorolon unterdrückt dabei die inflammatorische Reaktion, schützt die Membranstabilität und reduziert damit den Untergang der Muskelfasern bei einem geringen Nebenwirkungsprofil.^8,9 Im August 2025 wurde ein Zulassungsantrag für 2- bis 4-Jährige bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht, bisher ist der Wirkstoff nur für Patient:innen ab einem Alter von 4 Jahren zugelassen. In der Schweiz ist Vamorolon ebenso seit Anfang des Jahres 2026 zugelassen.¹⁰

Darüber hinaus wurde 6/2025 eine bedingte Zulassung für Givinostat für gehfähige DMD-Patienten ab 6 Jahren in Kombination mit einer Kortikosteroidbehandlung erteilt.¹¹ Die Wirkung von Givinostat beruht auf der Hemmung von Histondeacetylasen (HDAC), die bei DMD überaktiv sind und folglich die regenerative Funktion der Muskelstammzellen blockieren. Zudem fördert die HDAC-Dysregulation die Entstehung chronischer Entzündungen durch Immunzellen und trägt zur Einlagerung von Fettgewebe durch fibroadipogene Vorläuferzellen und zur Fibrose bei.¹² Diese Prozesse werden nachweislich durch Givinostat inhibiert und somit die Progression der DMD verzögert.¹³

Neue Wirkstoffe zur Erhöhung der Dystrophin-Level

Neuere Therapieansätze zielen darauf ab, die Dystrophin-Level in den Muskelzellen zu erhöhen. Die EMBARK-Studie untersuchte die Wirksamkeit des Mini-Dystrogens Delandistrogen moxeparvovec. Die 1-Jahres-Daten konnten jedoch den primären Endpunkt einer signifikanten North-Star-Ambulatory-Assessment(NSAA)-Veränderung nicht erreichen. Zwar konnten klinisch bedeutsame Verbesserungen in den sekundären Endpunkten wie der Zeit zum Aufstehen (TTR) und dem 10-Meter-Gehtest (10MWR) gezeigt werden, aber weitere Daten sind erforderlich.¹⁴ Beim Therapieansatz des Exonskippings, bei dem defekte Exons übersprungen werden und ein kürzeres, funktionales Dystrophin entsteht, wird aktuell eine neue Generation von Wirkstoffen erforscht. So wird unter anderem das Antikörper-Oligonukleotid-Konjugat AOC-1044 in einer Phase-I/II-Studie untersucht, das durch eine Anvisierung des auf Muskelzellen exprimierten Transferrin-Rezeptors eine bessere Wirkstoffaufnahme, eine gesteigerte Modifikation des Spleißens und erhöhte Dystrophin-Level verspricht.¹⁵

Spinale Muskelatrophie

Aktuelle Therapien und neue Perspektiven

Bei der spinalen Muskelatrophie (SMA) kommt es zu einer progressiven Degeneration der α-Motoneurone und einem Verkümmern der Muskulatur. Sie wird durch Deletionen im Survival-Motor-Neuron-1 (SMN1)-Gen verursacht, wobei das homologe Gen SMN2 den Verlust nur teilweise ausgleichen kann, da es nur circa 10% funktionales SMN-Protein produziert. Die Anzahl der SMN2-Kopien bestimmt somit den Phänotyp.¹⁶ „Mit Nusinersen, Risdiplam und der Gentherapie Onasemnogen-Abeparvovec stehen wirksame Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung“, sagt Dr. Astrid Eisenkölbl vom Kepler Universitätsklinikum in Linz: „Viele Patient:innen leiden jedoch weiterhin an Mobilitätseinschränkungen und Muskelschwäche, haben Ernährungsschwierigkeiten oder Schmerzen, was den Bedarf an verbesserten Behandlungsansätzen verdeutlicht.“^17,18 Trotz immenser Fortschritte gibt es daher Bedarf an weiteren oder verbesserten Therapien und Unterstüzungsangeboten.

Vielversprechende Modifikationen bekannter SMA-Behandlungsoptionen

Ein verbesserter Behandlungsansatz ist die pränatale Therapie: In einem rezenten Fallbericht einer ungeborenen Patientin mit zwei SMN2-Kopien erhielt die Mutter ab der 32. Schwangerschaftswoche und der Säugling ab dem 8. Lebenstag Risdiplam. Eine Untersuchung im 30. Lebensmonat ergab daraufhin keine Anzeichen einer SMA.¹⁹ Aktuell wurden nun 9 weitere Fälle vorgestellt, bei denen die Säuglinge zusätzlich auch eine Gentherapie erhielten. In den meisten Fällen wurde auch hier eine unauffällige Kindesentwicklung dokumentiert.²⁰ Dieser vielversprechende Therapieansatz bedarf nun einer näheren klinischen Begutachtung.

Anfang des Jahres wurde zudem eine Nusinersen-Hochdosistherapie von der Europäischen Komission zugelassen, nachdem die Phase-III-Studie DEVOTE positive Ergebnisse lieferte, die in Nature Medicine veröffentlicht wurden.^21,22 Die zugrunde liegende Studie konnte nach 1-jähriger Nachbeobachtung bei 53% der Patient:innen eine Verbesserung des Hammersmith-Functional-Motor-Scale-Expanded (HFMSE)-Scores ermitteln. Bei 24% Patient:innen konnte keine Veränderung und bei 24% eine Verschlechterung festgestellt werden (Abb. 1).^22–25 Erste Erfahrungen aus der Praxis zeigen bereits, dass die Dosisumstellung unkompliziert und die Therapie gut verträglich ist.

SMA-Therapieansätze zur Steigerung der Erregbarkeit von Muskelzellen

Neben diesen Therapiemodifikationen werden auch neue Wirkmechanismen untersucht. So läuft derzeit eine Studie zum monoklonalen Antikörper ARGX-119, einem Agonisten der muskelassoziierten Rezeptor-Tyrosinkinase (MuSK). ARGX-119 fördert die Dimerisierung und Phosphorylierung von MuSK, was die Signalübertragung an der neuromuskulären Synapse verbessert und die Muskelfunktion wiederherstellt.^26,27

Einen weiteren Ansatz, mit dem Ziel, die Erregbarkeit der Muskelzellen zu erhöhen, untersucht die Phase-II-Studie SYNAPSE-SMA zum CIC-1-Chloridkanal-Inhibitor NMD670.²⁸ Im präklinischen Setting konnte NMD670 bereits die Reaktionsfähigkeit der Muskeln in Bezug auf schwache Signale verstärken, die neuromuskuläre Übertragung verbessern und die Funktion der Skelettmuskulatur wiederherstellen.²⁹

Myotone Dystrophie Typ 1

Die myotone Dystrophie Typ 1 beim Kind

Die myotone Dystrophie Typ 1 (DM1) ist eine erbliche Multisystemerkrankung, die unter anderem die Muskeln, das Gehirn, das endokrine System und den Gastrointestinaltrakt betrifft. Ursächlich ist die Expansion einer instabilen CTG-Triplet-Repeat-Sequenz im Dystrophia-myotonica-Protein-Kinase(DMPK)-Gen, wobei die Länge der CTG-Repeats mit dem Schweregrad assoziiert ist und von Generation zu Generation zunimmt.³⁰ Durch die Repeat-Verlängerungen werden unter anderem die Aktivität von Transkriptionsfaktoren und das Spleißen der RNA beeinflusst, womit die Expression verschiedener Gene verändert wird.³¹ Die DM1 kann in eine kongenitale, kindliche, adulte und Late-Onset-Form unterteilt werden, wobei ein früher Krankheitsbeginn zu größeren Einschränkungen führt.^32,33 Bei der kongenitalen Form kommt es zu einer Hypotonie und Schwäche, einer respiratorischen Insuffizienz und Schluckstörungen. Auch frühe gastrointestinale und orthopädische Probleme zählen zu den Symptomen. Bei älteren Kindern treten neben Muskelschwäche und Aktionsmyotonie oftmals eine Facies myopathica oder eine Ptosis auf.³³

Kognition und nichtmuskuläre Symptome in der DM1-Behandlung

„Die DM1 betrifft aber vor allem auch die Kognition und führt zu einer Minderung der Intelligenz und Aufmerksamkeitsdefiziten“, erklärt Priv.-Doz. Dr. Matthias Baumann von der Medizinischen Universität Innsbruck. Daher sollte die Behandlung eine detaillierte entwicklungsneurologische und neuropsychologische Testung und eine frühzeitige motorische und mentale Förderung beinhalten. Diese kann oftmals auch eine psychologische und kinder- und jugendpsychiatrische Betreuung umfassen.³⁴ Auch die vorliegenden Schlafstörungen haben großen Einfluss auf das Alltagsbefinden und sollten von einem Spezialisten betreut werden.³⁵ Oft bleiben gastrointestinale Symptome unerkannt und es kommt häufig zu urologischen Störungen, die unter anderem ein Toilettentraining bei Kleinkindern erschweren.³⁶

Die myotone Dystrophie Typ 1 beim Erwachsenen

Die DM1 ist die häufigste Muskelerkrankung bei Erwachsenen, mit einer Prävalenz von 1:8000. Erwachsene weisen aber im Vergleich zu den DM1-Frühformen eine weniger schwere Symptomatik auf.³⁷ Oftmals haben Betroffene gar keine Symptome und die Erkrankung fällt erst in Folgegenerationen auf. Symptome wie eine Fußheber- oder Fingerflexorschwäche, Katarakt, Ptose, Dysarthrie und erhöhte Gamma-GT-Werte können auf die Erkrankung hinweisen. Aufgrund der Erblichkeit von DM1 sollte im Verdachtsfall auch ohne ein Vorliegen von Beschwerden eine genetische Testung erfolgen und ein EMG angefertigt werden, das DM1-typische myotone Entladungen zuverlässig detektieren kann.³⁸

Die Sterblichkeit von erwachsenen DM1-Patient:innen ist erhöht, wobei die Todesursache mehrheitlich auf respiratorische und kardiale Komplikationen zurückzuführen ist.³⁹ „DM1 ist auch im Erwachsenenalter eine Multiorganerkrankung und gerade die respiratorischen und kardialen Dysfunktionen können ohne Beteiligung anderer Muskelgruppen auftreten“, betont Dr. Corinne Horlings von der Medizinischen Universität Innsbruck. Hier empfehlen sich eine regelmäßige Verlaufskontrolle und eine frühzeitige Behandlung.^40,41

Krankheitsmodifizierende Therapieansätze bei DM1

Auch bei DM1 rücken krankheitsmodifizierende Therapieansätze in den Fokus. In der Phase-I/II-Studie ACHIEVE wurde der Nutzen von DYNE-101 untersucht, einem Wirkstoff, der aus einem Transferrinrezeptor-1-bindenden Antikörper-Fragment besteht, das mit einem Antisense-Oligonukleotid (ASO) konjugiert ist. Durch die DM1-typischen CTG-Repeat-Verlängerungen entstehen DMPK-RNA-Aggregate, die unter anderem Spleißfaktoren wie MBNL1 dauerhaft binden und somit die Spleißmaschinerie blockieren und die Genexpression verändern.³¹ DYNE-101 bindet die DMPK-RNA-Aggregate und rekrutiert die RNase H1, welche die mRNA-Aggregate spaltet und die gebundenen Proteine freisetzt. So konnten unter DYNE-101 bereits weitreichende funktionale und kognitive Verbesserungen erzielt werden, auf deren Basis kürzlich die Phase-III-Studie HARMONIA angekündigt wurde (Abb. 2).^42–44

Quelle:

Literatur: