Status post Transplantation bei ATTR-CM & Langzeitverlauf

Kann sich eine Transthyretin-Amyloidose nach Herztransplantation im Spenderherz erneut manifestieren? Eine multizentrische Studie liefert erstmals histologische Hinweise auf eine subklinische „Reamyloidose“ des Transplantats.

Die kardiale Transthyretin(TTR)-Amyloidose des Herzens, häufig auch als Transthyretin-Amyloid-Kardiomyopathie (ATTR-CM) bezeichnet, ist eine infiltrative Erkrankung des Herzmuskels, die durch Amyloidablagerungen vom TTR-Typ im Extrazellulärraum gekennzeichnet ist.¹

ATTR-CM im Wandel

In den vergangenen Jahren ist diese Erkrankung, die zuvor ein Nischendasein gefristet hat, zunehmend in den Fokus von medizinisch-kardiologischen Kongressen und Zeitschriften gerückt. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass durch die in den großen Phase-III-Studien ATTR-ACT (Tafamidis), ATTRibute (Acoramidis) und HELIOS-B (Vutrisiran) getesteten Wirkstoffe eine relevante Verbesserung der Prognose erreicht werden kann, bei einer bisher als nicht therapierbar geltenden Erkrankung. Andererseits hat auch die inzwischen weit verbreitete Möglichkeit einer nichtinvasiven Diagnostik die Anzahl an tatsächlich detektierten Patienten mit ATTR-CM deutlich erhöht.²

Während im deutschsprachigen Raum die Mehrheit der Patienten an der altersassoziierten Form der Erkrankung (Wildtyp; ATTRwt) leidet, ist weltweit und mit deutlichen regionalen Differenzen auch die hereditäre Form der ATTR-CM verbreitet (ATTRv). Hierbei handelt es sich um Varianten im Gen, das für TTR codiert, die mit einer mechanischen Instabilität des Proteins assoziiert sind und somit deutlich stärker zur Dissoziation und Formation von Amyloid neigen. Je nach spezifischer Variante kommt es so entweder zu einer primär neurologischen Symptomatik, einer primär kardialen Manifestation oder einer Beteiligung beider Organsysteme.

Obwohl durch neuartige spezifische Therapien der Verlauf der Erkrankung stark verlangsamt werden kann, ist es derzeit außerhalb klinischer Studien nicht möglich, bereits abgelagertes Amyloid zu entfernen und somit eine ATTR-CM in Remission zu bringen. An einer Antikörper-vermittelten Entfernung von Amyloid wird jedoch bereits geforscht, die Ergebnisse der inzwischen relativ weit fortgeschrittenen DepleTTR-Studie werden bereits für Ende 2028 erwartet.

Transplantation als Therapieoption

In der Vergangenheit – vor der Einführung krankheitsspezifischer Therapien – war hingegen die Entfernung und Transplantation des Herzens die einzige Möglichkeit, Patienten mit einer fortgeschrittenen ATTR-CM überhaupt eine Therapieoption zu geben. Selbstverständlich handelt es sich dabei um einen maximalinvasiven und extrem aufwendigen risikobehafteten Eingriff, der nur sehr wenigen, streng selektierten Patienten angeboten werden kann.

Die kurz- bis mittelfristigen Outcomes nach Herztransplantation aufgrund einer ATTR-CM sind tatsächlich respektabel und unterscheiden sich nicht wesentlich von denen jener Patienten, die eine Herztransplantation aufgrund anderer Grunderkrankungen erhalten haben.³ Im Unterschied zu anderen Erkrankungen, wie zum Beispiel der dilatativen Kardiomyopathie, stellt die Transplantation jedoch keine finale Heilung der Erkrankung im engeren Sinne dar, da weiterhin das entsprechende Protein produziert wird.

Grundsätzlich gilt es in der Therapie der ATTR-CM, die Erkrankung als systemisch zu begreifen: So ist zwar das Herz jenes Organ, dessen Befall bei der Mehrheit der Patienten ausschlaggebend für das langfristige Überleben ist. Die Amyloidose anderer Gewebe, insbesondere des peripheren Nervengewebes sowie des Gastrointestinaltraktes, aber auch des Bindegewebes in Form einer Spinalkanalstenose oder eines Karpaltunnelsyndroms, bestimmt die Lebensqualität und das Krankheitsempfinden aber ganz wesentlich mit. Manche genetischen Varianten sind ursächlich für das Auftreten einer kardialen TTR-Amyloidose. Bemerkenswert ist, dass sich bei Patienten nach einer Herztransplantation erst extrakardiale Manifestationen zeigen, die bisher bei diesen Varianten noch nicht beobachtet wurden. In erster Linie ist dieses Phänomen wohl dem verlängerten Überleben zuzuschreiben – oder anders gesprochen: Patienten ohne Herztransplantation hätten vielfach ihre extrakardialen Manifestationen schlicht nicht erlebt.

Das Fortschreiten extrakardialer Amyloidablagerungen demonstriert jedoch für das behandelnde ärztliche Personal sehr anschaulich, was schon die Pathophysiologie der ATTR-CM nahelegt: TTR wird weiterhin gebildet, TTR-Tetramere können weiterhin dissoziieren, und TTR-Monomere werden weiterhin Amyloid bilden, das sich schließlich im Gewebe ablagert. Ob diese zusätzlichen Ablagerungen auch ein neues, vielleicht sogar ein fremdes Gewebe wie ein Transplantat betreffen können, galt bisher zwar als mechanistisch denkbar, jedoch fehlten stichhaltige Beweise für diese Hypothese einer „Reamyloidose“. Die Zahl jener Patienten, die ein solches Szenario betreffen könnte, ist durchaus signifikant. Vor allem in den bereits lange etablierten Zentren finden sich immer wieder Patienten, die aufgrund einer ATTR-CM transplantiert werden – oftmals schon vor dem Aufkommen der krankheitsspezifischen Therapeutika.

Reamyloidose im Spenderherz

Im Rahmen einer Kooperation der universitären Zentren Heidelberg, Wien und Innsbruck konnten nun erstmals Patienten nach Herztransplantation strukturiert auf das Vorliegen einer solchen Reamyloidose untersucht werden. Von insgesamt 34 Patienten, die zwischen Dezember 2004 und Juni 2024 eine Herztransplantation aufgrund einer ATTR-CM erhalten haben, wurden 29 Patienten, die zumindest einen Monat nach Transplantation überlebten, in die Langzeitbeobachtung eingeschlossen. Nach einer Median-Beobachtungszeit von 46 Monaten wurde entweder A) eine routinemäßig gewonnene Herzmuskelbiopsie oder B) eine nichtinvasive Bildgebung (Szintigrafie oder Magnetresonanztomografie) genutzt, um das Vorliegen einer Reamyloidose zu untersuchen.

Dabei wurde tatsächlich bei insgesamt 3 (10%) Patienten der histologische Nachweis eines Befalls des Transplantats erbracht – und damit erstmals der Nachweis, dass eine TTR-Amyloidose auch ein gesundes Spenderherz nach Transplantation in einem erkrankten Patienten befallen kann.

Subklinisch im Langzeitverlauf

Es ist jedoch kritisch anzumerken, dass bei allen 3 betroffenen Patienten keine klinisch signifikante kardiale Beteiligung nachgewiesen werden konnte. So zeigten die betroffenen Patienten eine maximal leichtgradige Wandverdickung und keine laborchemischen oder klinischen Zeichen einer Herzschwäche.

Darüber hinaus erfolgte der Amyloidnachweis bei jenen Patienten, die bereits vor mindestens 10 Jahren transplantiert worden waren. Ob bei noch längerer Beobachtung ein noch größerer Anteil der Patienten von einer Reamyloidose betroffen sein könnte, bleibt offen.

Bei der Interpretation dieser Ergebnisse gilt es, insbesondere zu berücksichtigen, dass die untersuchte Population eine sehr heterogene ist: Das betrifft den Zeitpunkt der Transplantation und auch die damit einhergehende Länge des Beobachtungszeitraums. Darüber hinaus wurden auch verschiedene Modalitäten zur Untersuchung einer Reamyloidose angewandt. Es ist davon auszugehen, dass besonders frühe Formen einer TTR-Amyloidose beispielsweise in der kardialen Magnetresonanztomografie nicht nachweisbar wären.

Schlussendlich gilt es, dennoch festzuhalten, dass der erstmalige Nachweis der Möglichkeit einer Transplantat-Amyloidose nun als erbracht angesehen werden darf, wobei sich dieser auf einen histologischen Nachweis beschränkt ohne Nachweis einer Kardiomyopathie oder einer Herzinsuffizienz – einer subklinischen Form.