Venetoclax + Azacitidin bei Hochrisiko-MDS vielversprechend

<p class="article-intro">Nach ersten positiven Ergebnissen einer Phase-Ib-Studie mit dem selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax (VEN) in Kombination mit Azacitidin (AZA) bei älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, wurde nun die Kombination auch bei zuvor unbehandelten Patienten mit Hochrisiko-MDS geprüft.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Initial wurden 12 Patienten mit nicht vorbehandeltem myelodysplastischem Syndrom (MDS) der Hochrisiko-Gruppe eingeschlossen, von denen 10 mit VEN 400mg oder 800mg t&auml;glich in 28-Tage-Zyklen jeweils in Kombination mit AZA in Standarddosierung (75mg/m², Tage 1&ndash;7) und 2 Patienten nur mit AZA behandelt wurden. Nachdem in beiden VEN-Armen im Zyklus 2 jeweils ein Todesfall auftrat, erfolgte ein Protokoll-Amendment und die Studie wurde als Dosis-Eskalationsstudie weitergef&uuml;hrt, um die empfohlene Phase-II-Dosis von VEN f&uuml;r die Kombination mit AZA zu definieren. In 3 Kohorten wurden 25 Patienten mit VEN in eskalierenden Dosen von 100mg t&auml;glich bis zu 400mg t&auml;glich an den Tagen 1&ndash;14 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils in Kombination mit AZA in Standarddosierung behandelt. Die Dosis mit 400mg wurde schlie&szlig;lich f&uuml;r die Phase-II empfohlen. F&uuml;r die Phase-II-Studie wurden weitere 22 Patienten rekrutiert (Expansionskohorte), sodass insgesamt 57 Patienten mit VEN + AZA behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 71 Jahre, zum Zeitpunkt der Analyse lebten noch 79 % der Patienten und 32 % wurden weiterhin mit VEN plus AZA behandelt. Das mediane Follow-up betrug 9 Monate.<br /> Der prim&auml;re Endpunkt, die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 77,2 % (38,6 % komplette Remissionen [CR] und 38,6 % kompletten Knochenmarkremissionen [mCR]). 15,8 % erreichten eine Stabilisierung und bei 1,7 % kam es zur Progression. Die mediane Zeit bis zur CR betrug 2,2 Monate. 45,5 % der 22 Patienten mit mCR zeigten auch eine h&auml;matologische Verbesserung. Bei einem medianen Follow-up von 8,9 Monaten war das mediane Gesamt&uuml;berleben (OS) noch nicht erreicht. Die 12-Monats-OS-Rate wurde f&uuml;r die Gesamtkohorte auf 77 % gesch&auml;tzt, und bei Patienten mit CR bzw. mCR auf 93,8 % bzw. 85,9 % .<br /> Die Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad &ge;3) lag bei 97 % und beruhte erwartungsgem&auml;&szlig; zum Gro&szlig;teil auf einer Myelosuppression mit Neutropenie (67 % ), febriler Neutropenie (44 % ), Thrombozytopenie (37 % ), Leukopenie (32 % ) und An&auml;mie (19 % ). Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen z&auml;hlten febrile Neutropenie (40 % ) und Pneumonie (7 % ). Untersuchungen zum Risiko einer therapiebedingten Myelosuppression ergaben keinen Zusammenhang mit der H&ouml;he der VEN-Exposition. Eine Transfusionsfreiheit f&uuml;r Erythrozyten und Thrombozyten von mindestens 2 Monaten erreichten etwa zwei Drittel der Patienten und f&uuml;r Thrombozyten 79 % .<br />Fazit: Mit dieser Studie wurde die empfohlene Phase-II-Dosis von VEN mit 400mg t&auml;glich f&uuml;r die ersten 14 Tage eines 28-Tage-Zyklus definiert. VEN plus AZA zeigte eine handhabbare Sicherheit und f&uuml;hrte zu einer hohen ORR von 77,2 % .</p></p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p>Wei AH et al.: A phase 1b study evaluating the safety and efficacy of venetoclax in combination with azacitidine in treatment-na&iuml;ve patients with higher-risk myelodysplastic syndrome. ASH Annual Meeting 2019, abstract #568</p> </div> </p>