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Wissenschaftlicher Hintergrund: Was bleibt, was hat sich geändert?
<p class="article-intro">Die Medizin unterliegt einem fortwährenden Entwicklungsprozess. Klassifikationen müssen neu evaluiert und dem gegenwärtigen Wissensstand angepasst werden. Wesentliche wissenschaftliche Erkenntnisse zur Pathogenese des Zervixkarzinoms haben zu einer neuen zytologischen Nomenklatur der Österreichischen Gesellschaft für Zytologie (ÖGZ) geführt, die Auswirkungen auf unsere klinische Tätigkeit hat. Dabei ist von zentraler Bedeutung, dass verschiedene Muster der Genexpression von humanen Papillomaviren (HPV) wesentlich dafür verantwortlich sind, ob und welche Veränderungen in den Epithelien der Cervix uteri entstehen und ob daraus ein Krebsrisiko abzuleiten ist oder nicht.</p>
<p class="article-content"><div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Frauen mit latenten HPV-Infektionen zeigen keine Läsionen. Kolposkopie und Zytologie sind normal. Beide Untersuchungen sind jedoch wichtig, um zu bestätigen, dass ein Normalbefund vorliegt.</li> <li>Produktive HPV-Infektionen führen zytologisch und histologisch zu LSIL. Betroffene Frauen haben ein nur geringes Risiko für die Progression zum invasiven Karzinom und sollen kontrolliert werden. Ca. 90 % bilden sich spontan in einem Zeitraum von 1–2 Jahren zurück, was einer Selbstheilung entspricht.</li> <li>Frauen mit transformierenden HPV-Infektionen entwickeln zytologisch und histologisch HSIL (CIN 2/3) und/oder ein AIS. Sie haben ein signifikantes Risiko für die Progression zum invasiven Karzinom und sind Kandidatinnen für eine Therapie.</li> <li>Der immunhistochemische Nachweis von p16INKA4a erlaubt, transformierende HPV-Infektionen in Gewebeproben zu erkennen, und ist damit gut geeignet, die pathologisch-anatomische Diagnostik zu objektivieren und besser reproduzierbar zu machen. Bei unklaren Befunden sollte diese Untersuchung angefordert werden.</li> </ul> </div> <p>Unverändert gilt, dass in unserer klinischen Praxis die Histologie der goldene Standard ist. Der histologische Befund entscheidet, ob und wie eine Behandlung erfolgt und welche Maßnahmen der Nachkontrolle nötig sind. Was sich aber geändert hat, ist, dass wir heute vor dem Hintergrund grundsätzlich verschiedener Muster der Genexpression von HPV auf der einen Seite eine Gruppe von Frauen definieren können, die nur ein sehr geringes Risiko für die Progression zum invasiven Karzinom hat. Diese Frauen entwickeln keine oder „low-grade squamous intraepithelial lesions“ (LSIL), welche sich zumeist spontan zurückbilden. In der Regel ist keine Behandlung, sondern eine Kontrolle angezeigt. Auf der anderen Seite besteht eine Gruppe von Frauen mit einem signifikanten Risiko für die Progression zum invasiven Karzinom. Diese Frauen entwickeln „high-grade squamous intraepithelial lesions“ (HSIL) und sind Kandidatinnen für eine Behandlung.</p> <h2>Latente HPV-Infektion: klinischer Normalbefund</h2> <p>Wir sprechen heute nicht mehr von „intraepithelialen Neoplasien“, sondern von „intraepithelialen Läsionen“, auch um klarzustellen, dass eine LSIL keine unmittelbare Krebsvorstufe darstellt. Wir gehen heute in der Pathogenese des Zervixkarzinoms nicht mehr von einem kontinuierlichen Fortschreiten von Veränderungen im Epithel von normal über CIN 1, CIN 2 und CIN 3 bis zum Carcinoma in situ aus, sondern sprechen von latenten, produktiven und transformierenden HPV-Infektionen. Dabei entsprechen latente HPV-Infektionen klinisch einem Normalbefund, produktive HPV-Infektionen einer LSIL und transformierende HPV-Infektionen einer HSIL und/oder einem Adenocarcinoma in situ (AIS).</p> <p>Die meisten HPV-Infektionen der Zervix sind latent, werden nicht bemerkt und enden hier. HPV ist in Basalzellen in niedriger Kopiezahl nachweisbar. Es kommt hier zu keiner nennenswerten Genexpression und Replikation von HPV. Kolposkopie, Zytologie und Histologie sind normal.</p> <p>Nur ca. 10 % der Frauen mit persistierenden HPV-Infektionen entwickeln produktive Infektionen. Diese können durch Low-Risk- und High-Risk-HPV hervorgerufen werden. Zytologisch und histologisch kommt es zu charakteristischen morphologischen Veränderungen in Form von Koilozyten. HPV vermehrt sich, die Viruslast ist hoch. Vor allem die späten HPV-Gene L1 und L2 werden exprimiert. Insgesamt ist die HPV-Genexpression gut kontrolliert und es besteht kein eigentliches Krebsvorstadium. In der Kolposkopie sind oft „Minor“-Veränderungen oder Kondylome sichtbar. Zytologisch entsprechen produktive Infektionen nach aktueller zytologischer Nomenklatur der ÖGZ einem Pap IIID. Histologisch kommt es zur CIN 1, zu Kondylomen oder nur zur Koilozytose. Ca. 90 % der produktiven Infektionen sind nach 1–2 Jahren nicht mehr nachweisbar, was einer Spontanregression bzw. einer Selbstheilung entspricht. Wichtig ist, dass produktive Infektionen nur im Plattenepithel und nicht im Zylinderepithel der Zervix vorkommen.</p> <p>Selten und fast ausschließlich durch High-Risk-HPV verursacht entstehen transformierende HPV-Infektionen. Diese führen zu HSIL (CIN 2, 3) und/oder zum AIS. Die HPV-Genexpression ist hierbei im Vergleich zur produktiven Infektion signifikant verändert. Durch die Expression der frühen HPV-Gene E6 und E7 kommt es zu einer Störung des Zellzyklus und des programmierten Zelltodes, wodurch sich schrittweise Mutationen anhäufen, was zu einem unkontrollierten Wachstum führt. Dies bedingt eine genetische Instabilität im Epithel. Kolposkopisch sieht man zumeist „Major“-Veränderungen. Zytologisch entsprechen transformierende Infektionen nach neuer Nomenklatur der ÖGZ einem Pap IV. Es bestehen ein intraepitheliales Krebsvorstadium und ein signifikantes Risiko für die Progression zum invasiven Karzinom.</p> <h2>HSIL mit biologischen Eigenschaften von LSIL</h2> <p>Von klinischer Wichtigkeit ist, dass nicht alle transformierenden HPV-Infektionen zum invasiven Karzinom fortschreiten. Manche und insbesondere Läsionen adoleszenter oder junger Frauen, die als HSIL klassifiziert werden, haben biologische Eigenschaften von LSIL, d.h., sie werden vom Immunsystem erkannt und gehen in Regression. Deshalb wird in Österreich wie auch in anderen Ländern und anders als im US-amerikanischen Kontext die CIN 2 nicht zu den sofort therapiebedürftigen HSIL gezählt. Generell haben HSIL, die morphologisch einer CIN 2 entsprechen, ein höheres Potenzial zur Regression und zeigen eine geringere Progression zum invasiven Karzinom als HSIL, die einer CIN 3 entsprechen. Es ist deshalb wichtig, dass wir Gynäkologen unsere Partner in den pathologischen Instituten dazu anhalten, weiterhin zwischen HSIL (CIN 2) und HSIL (CIN 3) zu differenzieren, was in den meisten Fällen möglich ist. Nur im Zweifel sollte der Befund als HSIL (CIN 2, 3) wiedergegeben werden.</p> <p>Von wichtiger praktischer Bedeutung ist, dass transformierende HPV-Infektionen mit dem Biomarker p16INKA4a in Gewebeproben erkannt werden können, was zu einer signifikanten Verbesserung der Differenzialdiagnostik und interindividuellen Reproduzierbarkeit der histopathologischen Diagnostik führt. Alle HSIL/AIS sind positiv für p16INKA4a. Jedoch zeigen auch ca. 10 % der LSIL (CIN 1) eine p16INKA4a-Positivität. Diese p16INKA4a-positiven LSIL (CIN 1) sollen ebenso wie die p16INKA4a-negativen LSIL (CIN 1) zunächst beobachtet und die wahrscheinliche Regression abgewartet werden. Derzeit besteht keine Evidenz für die Notwendigkeit einer vorzeitigen Therapie dieser p16INKA4a-positiven LSIL.</p> <p>Ebenso bedeutsam ist, dass transformierende HPV-Infektionen zum einen über den Weg einer LSIL zur HSIL führen können, wenn ein reifes, stratifiziertes Plattenepithel infiziert wird. Es können jedoch andererseits auch De-novo-HSIL entstehen, wenn im Rahmen der Metaplasie innerhalb der Transformationszone ein sehr junges, unreifes, nur 2–3 Zelllagen umfassendes Plattenepithel infiziert wird. Diese Frauen können sich primär mit einem Pap IV präsentieren, während die erstgenannte Gruppe von Frauen erst einen Pap IIID und dann einen Pap IV zeigt.</p></p>
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