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Prolaktin und Schilddrüse bei Kinderwunsch

Was muss ich in der Praxis wissen?

Gynäkologie & Geburtshilfe | Diabetologie & Endokrinologie
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Bei einer Patientin mit Kinderwunsch liegt das TSH bei 3,5mU/L und damit im Normbereich oder das Prolaktin ist mit 27ng/ml etwas erhöht. Welche Bedeutung haben solche Werte und was ist zu tun?

Keypoints

  • Die Hyperprolaktinämie kann zahlreiche Ursachen (bis hin zu Problemen bei der Laboranalyse) haben. Diese Ursachen sollten zuerst evaluiert werden, bevor eine Therapie erfolgt.

  • Bei Kinderwunschpatientinnen mit Zyklusstörungen kann eine milde Hyperprolaktinämie behandelt werden.

  • Bei hohen Prolaktinwerten (50–100ng/ml) sollte ein MRT des Schädels durchgeführt werden, um nach einem Prolaktinom zu suchen.

  • Bei Frauen mit Kinderwunsch: Bestimmung von TSH und TPO-AK

  • Bei overter und subklinischer Hypothyreose: L-Thyroxin

  • Bei TSH zwischen 2,5mU/L und 4,2mU/L mit AK+: wahrscheinlich kein L-Thyroxin

  • Bei TSH zwischen 2,5mU/L und 4,2mU/L mit AK–: kein L-Thyroxin!

  • Behandlungsziel in der Schwangerschaft: TSH <2,5mU/L

  • Behandlung mit L-Thyroxin mit einer Startdosis von 25–50µg

  • Wenn vor der Schwangerschaft schon substituiert wird, direkt nach positivem HCG: Erhöhung des LT4 um 30–50%

  • Postpartal: Reduktion auf präkonzeptionelle Dosis und Kontrolle des TSH nach 6 Wochen

Prolaktin und das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) werden im Hypophysenvorderlappen gebildet. TSH unterliegt regulatorischen Einflüssen wie andere Hypophysenhormone. So wird es durch das hypothalamische Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) stimuliert und durch die peripheren Schilddrüsenhormone Trijodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) gehemmt. Prolaktin hingegen wird vor allem durch die Hemmung von Dopamin reguliert.

In der Praxis gibt es häufig Unsicherheiten. Wie ist denn nun die optimale Einstellung der Schilddrüse für Kinderwunschpatientinnen und welche Schritte muss ich einleiten, wenn das Prolaktin erhöht ist? Dieser Beitrag gibt Ihnen dazu praxisnahe Handlungsempfehlungen.

Prolaktin

Die Hyperprolaktinämie wird ausserhalb ihres physiologischen Kontextes wie Schwangerschaft und Stillzeit bei Zyklusunregelmässigkeiten, Galaktorrhö und bei Sterilität bedeutsam. Prolaktin hemmt die Gonadotropine follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) und somit auch die Östradiol- und Progesteronsekretion des Ovars. Über diesen Mechanismus kann eine Hyperprolaktinämie zu Zyklusunregelmässigkeiten bis hin zu einer Anovulation führen.

Labordiagnostik

Die Prolaktinspiegel sind während der zweiten Nachthälfte erhöht. Am frühen Vormittag, wenn die Werte am niedrigsten sind, kann die Blutentnahme erfolgen. Erstmalig erhöhte Prolaktinspiegel sollten zunächst nochmals kontrolliert werden, da dafür viele nicht pathologische Gründe vorliegen können, wie starke körperliche Anstrengung, emotionaler oder physischer Stress und intensive Bruststimulation. Ebenso können zahlreiche zentral wirkende Medikamente wie Antidepressiva und Neuroleptika zu einer Hyperprolaktinämie führen. Falsch hohe Prolaktinspiegel können auch vorkommen, wenn sogenannte Makroprolaktine vorliegen. Prolaktin liegt normalerweise vorwiegend in der biologisch wirksamen monomeren Form vor. Eine Aggregatbildung zu einem Makroprolaktin kann vom Assay nicht unterschieden werden und führt zu einem erhöhten Messergebnis. Das Makroprolaktin kann durch eine Fällung mit Polyethylenglykol (PEG) aufgelöst werden. Danach misst der Assay den richtigen, niedrigeren Wert.

Ein erhöhter Prolaktinwert sollte demnach zunächst zu einer PEG-Fällung im Labor führen und der Wert vor und nach der Fällung berichtet werden. Der Wert nach der Fällung sollte für die Therapieentscheidung herangezogen werden.

Prolaktinom

Das Prolaktinom ist ein gutartiges Adenom des Hypophysenvorderlappens. Das Mikroprolaktinom ist weniger als 1cm gross, das Makroprolaktinom grösser als 1cm. Prolaktinwerte über 50–100ng/ml sind wegweisend. Sollten die Prolaktinspiegel in diesem Bereich liegen, sollte ein MRT des Schädels durchgeführt werden. Die Symptome können mild ausfallen, beim Makroprolaktinom kann es zu Gesichtsfeldausfällen und Kopfschmerzen kommen.

Therapeutisch werden Dopaminagonisten eingesetzt. Bei grossen, therapierefraktären Makroprolaktinomen wird chirurgisch reseziert. Bei Prolaktinomen mit Prolaktinanstieg unter Therapie oder neuen Symptomen wie Galaktorrhö, Gesichtsfeldeinschränkungen, Kopfschmerz o.Ä. sollte die MRT-Kontrolle bereits nach 3 Monaten erfolgen. Bei Makroprolaktinom mit Risiko für Chiasma-Syndrom sind regelmässig Perimetriekontrollen durchzuführen. Ein Auslassversuch kann nach 2 Jahren gestartet werden, wenn die Prolaktinspiegel normalisiert sind und das MRT ohne Tumornachweis geblieben ist, oder bei einem Mikroprolaktinom. Risikofaktoren für einen Rückfall sind die Tumorgrösse und hohe Prolaktinspiegel vor Therapiebeginn.

Mit dem Eintrittt einer Schwangerschaft wird bei einem Mikroprolaktinom der Dopaminagonist abgesetzt. Bei einem Makroprolaktinom kann die Therapie mit dem Dopaminagonisten in der Schwangerschaft, wenn erforderlich, weitergeführt werden. In der Schwangerschaft kann vorzugsweise die Umstellung von Cabergolin auf Bromocriptin (Parlodel® 5–10mg/die) erfolgen. Sowohl Frauen mit Mikro- als auch solche mit Makroprolaktinomen können stillen.

Therapie der Hyperprolaktinämie

Zunächst muss festgestellt werden, ob tatsächlich eine Hyperprolaktinämie vorliegt (siehe Labordiagnostik). Des Weiteren muss geklärt werden, ob andere Ursachen dafür vorliegen (siehe oben).

Die Therapie einer Hyperprolaktinämie ist bei Kinderwunschpatientinnen indiziert, wenn die Prolaktinspiegel über 30ng/ml liegen oder Zyklusunregelmässigkeiten vorliegen. Unter den Dopaminagonisten ist Cabergolin aufgrund des günstigen Nebenwirkungsprofils und der langen Halbwertszeit erste Wahl. Es wird einschleichend mit zunächst 0,25–0,5mg/Woche mit dem Abendessen begonnen. Häufig kann diese niedrige Dosierung beibehalten werden. Ansonsten beträgt die Dosis 1–2mg/Woche. Der Prolaktinspiegel sollte 4 Wochen nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Nach Erreichen der Zieldosis reichen Kontrollen nach 6–12 Monaten aus. Sollte Cabergolin langfristig in hohen Dosen (>2–3mg/Woche) verabreicht werden, sollte eine Echokardiografie wegen des Risikos einer Regurgitation an den Herzklappen durchgeführt werden. Als weitere Präparate stehen Bromocriptin und Quinagolid zur Verfügung.

Zusammenhang zwischen Schilddrüse und Prolaktin

Eine manifeste Hypothyreose kann bei gleichzeitiger konsekutiver Erhöhung des TRH zu einer Hyperprolaktinämie führen. Dieser Zusammenhang wird in der Praxis aber eher selten beobachtet.

Schilddrüse

Definitionen
  1. Subklinische Hypothyreose (SCH): TSH >4mU/L; T3 und T4 (fT4) normal

  2. Hypothyroxinämie: TSH im Referenzbereich, periphere Hormone erniedrigt

  3. Overte Hypothyreose: TSH oberhalb und T3 oder T4 unterhalb der Referenz; laut American Thyroid Association und Endo Society bereits ab TSH von 10mU/L, bei noch normalen peripheren Hormonen

Physiologie der Schilddrüse in der Schwangerschaft

Durch das in der Schwangerschaft ansteigende Östradiol wird vermehrt Thyroxin-bindendes Globulin (TBG) gebildet. Es hat sein Maximum in der 16.SSW und bleibt hoch bis zum Ende der Schwangerschaft. Dadurch erhöht sich der Bedarf an T3 und T4, das totale T3/T4 steigt an. Es kommt zu einer Vergrösserung der Schilddrüse und in Jodmangelgebieten zum Kropf. Das HCG der Frühschwangerschaft stimuliert die Schilddrüse durch seine Strukturähnlichkeit und unterstützt damit den erhöhten Bedarf. HCG und TSH zeigen zu dieser Zeit einen spiegelbildlichen Verlauf.

Hypothyreose

Eine Schilddrüsenunterfunktion führt nicht nachweisbar zu einer Einschränkung der Fertilität. Sie erhöht jedoch das Risiko für eine Frühgeburt um einen Prozentpunkt. Um eine Schilddrüsenfunktionsstörung bei Kinderwunschpatientinnen herauszufiltern, wird die Bestimmung von TSH und Thyreoidale-Peroxidase(TPO)-Antikörpern empfohlen. Folgende Aussagen zu Hypothyreose und kindlicher Kognition lassen sich treffen:

  1. Eine overte maternale Hypothyreose führt zu einer kognitiven Einschränkung beim Kind und muss möglichst schon präkonzeptionell behandelt werden.

  2. Eine maternale subklinische Hypothyreose führt wahrscheinlich zu keiner signifikanten Einschränkung der Kognition beim Kind.

  3. Die Behandlung einer subklinischen Hypothyreose im späten ersten Trimenon der Schwangerschaft bringt sehr wahrscheinlich keinen Benefit.

  4. Im TSH-Bereich von 2,5 bis 4,2 mU/L gibt es keine Einschränkung der kindlichen Entwicklung.

Hyperthyreose

Der M. Basedow stellt die häufigste Ursache der Hyperthyreose in der Schwangerschaft dar und geht mit einer Erhöhung der TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAK) einher. Die optimale präkonzeptionelle Einstellung der Schilddrüse durch Chirurgie, Radiojodtherapie oder Thyreostatika ist entscheidend.

Die Hyperthyreose wird mit Thyreostatika behandelt. Diese sind potenziell teratogen, v.a. in der 5.–10.SSW. Zu Beginn der Schwangerschaft (bei positivem Test) sollte daher immer erwogen werden, ob die Therapie mit Thyreostatika gestoppt werden kann.

Im ersten Trimenon wird vorzugsweise Propylthiouracil (PTU), ab dem zweiten Trimenon Methimazol (MMI) oder Carbimazol eingesetzt. MMI führt zu mehr und schwereren Fehlbildungen im ersten Trimenon. Ein Wechsel von MMI auf PTU im ersten Trimenon erfolgt aber meistens zu spät und ist dann nicht mehr sinnvoll. Der Wechsel sollte daher so früh wie möglich erfolgen. Thyreostatika sollten, wenn möglich, im letzten Trimenon reduziert oder weggelassen werden, da sie auch die fetale Schilddrüse supprimieren. Dies kann zu einem fetalen Kropf und zur Hypothyreose führen. Zum Monitoring der Hyperthyreose sollten T4 und TSH alle 4 Wochen gemessen werden.

Eine passagere biochemische Hyperthyreose in der Frühschwangerschaft aufgrund eines erhöhten HCG bedarf in den allermeisten Fällen keiner Behandlung. Eine damit einhergehende Hyperemesis gravidarum wird supportiv behandelt.◼

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