Einfluss der Tumorbiologie auf den Zeitpunkt der Debulking-Operation

Sind Patientinnen mit aggressiver Tumorbiologie Kandidatinnen für eine primäre Zytoreduktion oder gibt es eine Gruppe, die überhaupt nicht operiert werden sollte? Im Folgenden werden die jüngsten Fortschritte in der Erforschung der Interaktion zwischen Tumorbiologie und operativer Behandlung beim Ovarialkarzinom zusammengefasst.

Fortschritte in der Molekularpathologie und Entwicklung von neuen zielgerichteten Therapien verändern die onkologische Landschaft von einem traditionellen organzentrierten Zugang zu einem personalisierten, auf der Tumorbiologie basierenden Behandlungsansatz. Beim epithelialen Ovarialkarzinom wird dieser Wandel besonders in der Systemtherapie beobachtet.

Die systemische Therapie ist jedoch nur ein Teil des Behandlungspfades, und die umfassende chirurgische Zytoreduktion bleibt der Eckpfeiler in der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Das zentrale Dogma der Ovarialkarzinomchirurgie besagt, dass bei Patientinnen mit makroskopisch vollständiger Entfernung des Tumors eine exzellente Überlebensrate erwartet werden kann.¹ Wenn eine optimale Zytoreduktion nicht möglich erscheint, ist eine neoadjuvante Chemotherapie, gefolgt von einer zytoreduktiven Intervalloperation, ein alternativer Ansatz.^2–5 Der optimale Zeitpunkt für die chirurgische Zytoreduktion beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist noch immer nicht geklärt. Die erwarteten Ergebnisse der prospektiv randomisierten Phase-III-Studie TRUST („Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced OvarianCancer“) (AGO-OVAR-OP.7/NCT02828618) könnten zur Lösung dieser Debatte beitragen.⁶ Je mehr wir jedoch über die Tumorbiologie des Ovarialkarzinoms lernen, desto mehr Einfluss hat dies auf die chirurgische Behandlung. Einerseits gibt es Tumoren mit einer sehr schlechten Chemosensitivität – bei diesen Subtypen würde eine Chemotherapie vor der Operation nicht unbedingt dazu beitragen, eine vollständige makroskopische Tumorentfernung zu erreichen. Es bleibt eine Reihe von Fragen offen, insbesondere im Hinblick auf die mögliche „Anpassung“ der systemischen Behandlung bei Patientinnen, die auf die neoadjuvante Chemotherapie nicht ansprechen.

Welcher Ansatz ist sinnvoll?

Tumoren mit high-grade seröser und high-grade endometrioider Histologie sprechen in bis zu 80% der Fälle auf eine platinbasierte Chemotherapie an und gehören damit zu den Subtypen mit hoher Chemosensitivität.⁷ Jedoch ist die Chemotherapieansprechrate bei anderen Subtypen wie dem low-grade serösen Ovarialkarzinom und dem klarzelligen oder muzinösen Karzinom mit 23%, 63% bzw. 26% deutlich geringer.^8–11 In den vier größten Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie des Ovarialkarzinoms hatten nur 3–27% der Patientinnen eine nicht high-grade seröse Histologie.^2–5 Daher ist die Wirksamkeit einer neoadjuvanten Chemotherapie mit anschließender zytoreduktiver Intervalloperation bei Patientinnen mit diesen Subtypen noch nicht ausreichend erforscht und angesichts der schlechten Chemosensitivität sollte das neoadjuvante Konzept bei Patientinnen mit low-grade serösem und muzinösem Ovarialkarzinom vermieden werden.¹²

Das epitheliale Ovarialkarzinom ist eine heterogene Gruppe, nicht nur in Bezug auf seinen Ursprung und seine Chemosensitivität, sondern auch hinsichtlich des Musters der Tumorausbreitung und damit der Resektabilität des Tumors. Makar und Kollegen haben das epitheliale Ovarialkarzinom anhand der Tumorausbreitung in fünf Kategorien eingeteilt: Kategorie 1, bei der sich der Hauptteil des Tumors im kleinen Becken befindet, kein massiver Aszites besteht und keine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 2, die der Kategorie 1 ähnelt, bei der jedoch eine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 3, bei der sich der Hauptteil des Tumors im Oberbauch befindet, kein massiver Aszites vorhanden ist und bei der keine Darmresektion erforderlich ist; Kategorie 4 mit Tumor im Oberbauch, ohne massiven Aszites, aber mit erforderlicher Darmresektion; Kategorie 5 mit Haupttumor im Oberbauch, mit massivem Aszites oder einer miliären Ausbreitung oder massiver mesenterialer Beteiligung.¹³ In dieser Klassifizierung stellen die ersten drei Kategorien häufig Subtypen mit geringer Chemosensitivität dar, und bei diesen Tumoren wäre eine primäre Operation zu empfehlen, während Kategorie 5 in der Regel high-grade seröse Tumoren umfasst, bei denen ein neoadjuvanter Ansatz sinnvoll wäre.¹³

Mehrere Studiengruppen analysierten die Tumorresektionsraten in Abhängigkeit vom histologischen Subtyp und dem Ausbreitungsmuster der Erkrankung. Daten aus sieben randomisierten Studien (AGO OVAR3, OVAR5, OVAR7, GOG182, SCOTROC1, ICON3 und ICON5), an denen 8704 Frauen mit Ovarialkarzinom im Stadium III/IV teilnahmen, zeigten, dass die Wahrscheinlichkeit einer vollständigen makroskopischen Resektion bei Patientinnen mit endometrioider (36%), muzinöser (31%) und klarzelliger Histologie (40%) signifikant höher war als bei serösem Karzinom (23%), unabhängig vom Alter.¹⁴

Laut einer Auswertung von 578 Patientinnen mit FIGO-Stadium IIIB–IV, die an den Kliniken Essen-Mitte primär operiert wurden, war eine vollständige Tumorresektion bei ca. 66% der Patientinnen erreicht, während 25% einen Tumorrest von 1–10mm hatten und ca. 9% einen Rest von mehr als 10mm. Limitierende Faktoren für eine vollständige Resektion waren in den meisten Fällen die Karzinose des Dünndarms, Tumor in Porta hepatis, Beteiligung des Leberparenchyms oder der Bauchspeicheldrüse und Tumorinfiltrationen im oder um den Truncus coeliacus.¹⁵

Neben dem histologischen Subtyp und dem Vorhandensein einer miliären Karzinose könnte aber auch eine molekularbiologische oder genetische Klassifizierung helfen, Patientinnen zu identifizieren, die von einer primären Zytoreduktion profitieren würden, und diejenigen herauszufiltern, die ein hohes Risiko für ein suboptimales Debulking aufweisen.

Im Jahr 2011 hat das Cancer Genome Atlas Research Network vier molekulare Subtypen des high-grade serösen Ovarialkarzinoms festgelegt: „differentiated“, „immunoreactive“, „proliferative“ und „mesenchymal“.¹⁶ Auf der Grundlage dieser Klassifizierung und der Überlebensdaten wurde das Prognosemodell „Classification of Ovarian Cancer“ (CLOVAR) entwickelt und in einer unabhängigen Kohorte mit Expressionsprofilen von 879 serösen high-grade-Ovarialkarzinomen weiter validiert. Bemerkenswert ist, dass der Tumorrest-Status in den Subgruppen mit schlechter Prognose von prognostischem Wert war, was die Bedeutung einer optimal durchgeführten Debulking-Operation bei Patientinnen mit besonders aggressiver Tumorbiologie unterstreicht.¹⁷

In einer anderen Studie von Tothill und Kollegen wurden 251 seröse und endometrioide Ovarialkarzinome in sechs molekulare Subtypen mit der Bezeichnung C1–C6 eingeteilt. Die große Mehrheit der High-grade-Tumoren wurde in den Subtypen C1 (starke Stromareaktion), C2 (hohe Immunsignatur), C4 (schwache Stromareaktion, hohe Anzahl intratumoraler CD3+-Zellen) und C5 (mesenchymaler Phänotyp und schwache Immunsignatur) gefunden. Die Subtypen C3 und C6 repräsentierten hauptsächlich seröse Subtypen mit geringem malignem Potenzial bzw. low-grade endometrioide Subtypen. Eine reaktive Stroma-Genexpression und Desmoplasie definierten eine schlechte Prognose und waren mit einem Tumorrest nach Debulking-Operation verbunden.¹⁸

In einer Vielzahl von Studien wurden Marker untersucht, deren Vorhandensein möglicherweise zu suboptimalen chirurgischen Ergebnissen führen. In 405 Fällen von fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom wurde berichtet, dass ein hohe Cyclin-E-Expression im Zellkern mit einer suboptimalen Zytoreduktion korreliert.¹⁹ Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit Daten, die ein kurzes Überleben bei Frauen mit CCNE1-amplifizierten Tumoren zeigen.^20,21 Im Gegensatz dazu wurde berichtet, dass eine hohe Kernexpression von p27kip1, einem CDK-Inhibitor, mit einer optimalen chirurgischen Zytoreduktion korreliert.²²

Genexpression und Tumorrest

Mehrere Gruppen haben die Expression der Gene untersucht, die möglicherweise mit dem Tumorrest assoziiert sind. In einer Studie aus dem MD Anderson Cancer Center der Universität Texas wurden FABP4, das für das Fettsäurebindungsprotein 4 codiert, und ADH1B, das für die Alkoholdehydrogenase 1B codiert, als Biomarker für ein hohes Risiko für einen Tumorrest identifiziert.^23–25 Eine Genexpressionssignatur aus dem Massachusetts General Hospital umfasste POSTN, CXCL14, FAP, NUAK1, PTCH1 und TGFBR2. Darüber hinaus identifizierten die Autoren Signalwege, die zu einer suboptimalen Zytoreduktion führen könnten, wie zum Beispiel die Hyperaktivierung des TGF-β/Smad-Signalwegs. Es wurde vermutet, dass der durch TGF-β aktivierte Signalweg die epithelial-mesenchymale Transition und die Aktivierung von tumorassoziierten Fibroblasten stimuliert. Dieses Ergebnis steht im Einklang mit einer japanischen Studie an 24 Patientinnen bei der eine hohe TGF-β1-mRNA-Expression mit einem Tumorrest von >1cm assoziiert war.²⁷ Eine ähnliche Gensignatur wurde von der Gruppe des Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute in Los Angeles identifiziert und validiert. Diese Signatur, „suboptimal cytoreduction associated network“ (SCAN), umfasste 11 Gene, wobei vier SCAN-Gene die niedrigsten p-Werte im Validierungsdatensatz aufwiesen: POSTN, FAP, TIMP3 und COL11A1.²⁸ Interessanterweise wurde die höchste Expression von SCAN-Genen im mesenchymalen molekularen Subtyp des TCGA-Datensatzes und im molekularen Subtyp C1 der Tothill-Kohorte beobachtet.²⁸ Es wird vermutet, dass eine hohe Expression von SCAN-Genen eine suboptimale chirurgische Zytoreduktion vorhersagt und mit spezifischen molekularen Subtypen assoziiert ist, die durch Desmoplasie, einen mesenchymalen Zellzustand und ein verkürztes Überleben gekennzeichnet sind.²⁸

Fazit

Die histologische und molekulare Klassifizierung des epithelialen Ovarialkarzinoms kann die Tumoren hinsichtlich ihrer Chemosensitivität unterscheiden. Bislang gibt es keine geeigneten Alternativen zur platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung, und eine „Anpassung“ der systemischen Behandlung bei schlechtem Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie wäre ein ideales Szenario, das jedoch noch nicht erreicht ist. Die primäre chirurgische Zytoreduktion gilt als Goldstandard für fitte Patientinnen mit operabler Tumordissemination und vor allem für jene Subtypen des Ovarialkarzinoms, die schlecht auf Platin ansprechen, wie muzinöse, niedriggradige und klarzellige Tumoren. Wie aus der Literatur bekannt ist, sind etwa 20% der high-grade serösen Ovarialkarzinome ebenfalls platinresistent. Der Nutzen eines neoadjuvanten Ansatzes in dieser Subgruppe dürfte eher bescheiden sein. Diese Tumoren sind jedoch mit dem mesenchymalen molekularen Subtyp assoziiert, der wiederum mit einem hohen Risiko für einen Tumorrest nach zytoreduktiver Operation korreliert und durch das geringste Überleben unter den High-grade-Ovarialkarzinomen gekennzeichnet ist. Dies wirft die Frage auf, wie die chirurgische Radikalität am besten angepasst werden kann, um die damit verbundene Morbidität bei eher moderatem Nutzen zu vermeiden. Die künftige Forschung sollte sich darauf konzentrieren, diese Patientinnen bei Erstdiagnose zu identifizieren. In einem weiteren Schritt ist zu untersuchen, ob diese Subgruppe von einer Operation mit „angepasster“ Radikalität profitieren würde, um die Tumorlast oder die Symptome zu reduzieren, oder ob sie überhaupt nicht operiert werden sollte. Bislang liegen uns keine Daten über die Ergebnisse von Patientinnen mit chemoresistenten Tumoren vor, die nicht operiert wurden. Darüber hinaus könnte die Erstellung von Molekularprofilen dieser Tumore dazu beitragen, neue Targets für die systemische Behandlung zu ermitteln und eine neue Therapie der Wahl für diese Patientinnengruppe zu etablieren.