Das metabolische Syndrom in der Schwangerschaft

Das metabolische Syndrom kann während der Schwangerschaft zu teilweise schwerwiegenden Komplikationen führen. Vor allem ein präkonzeptionell erhöhter BMI ist mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen wie Präeklampsie sowie einem Gestationsdiabetes assoziiert.

Das metabolische Syndrom –bisher meist als entscheidender Risikofaktor für Erkrankungen arterieller Gefäße, insbesondere der koronaren Gefäße, bekannt – ist mittlerweile ein viel beschriebenes Problem der Schwangerschaft. Definiert wird es durch Adipositas, arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie bzw. Hypertriglyzeridämie sowie Insulinresistenz bzw. gestörte Glukosetoleranz.¹ Ursachen sind primär eine hyperkalorische Ernährung und Bewegungsmangel.

Das metabolische Syndrom in der Schwangerschaft

Insbesondere ein präkonzeptionell erhöhter BMI ist mit zum Teil schwerwiegenden Komplikationen in der Schwangerschaft assoziiert: Das Risiko für eine Präeklampsie ist sechsfach, das für eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH) dreifach und das für einen Gestationsdiabetes fünffach erhöht. Eine bereits präkonzeptionell bestehende Adipositas geht weitaus häufiger mit Komplikationen in der Schwangerschaft einher als eine starke Gewichtszunahme während der Schwangerschaft.² Robinson et al. haben anhand einer retrospektiven Arbeit normalgewichtige Frauen mit Frauen mit „moderater“ Adipositas (90–120kg) und Frauen mit schwerer Adipositas (>120kg) verglichen und eine signifikante Assoziation zwischen Adipositas und SIH, Präeklampsie und HELLP-Syndrom nachweisen können.³

Im Rahmen einer großen retrospektiven Analyse wurden bei 287213 Einlingsschwangerschaften (176923 [61,6%] normalgewichtig [BMI 20–24,9], 79014 [27,5%] moderat adipös [BMI 25–29,9] und 31276 [10,9%] ausgeprägt adipös [BMI>30]) das maternale und das fetale Schwangerschaftsoutcome analysiert. Die Autoren fanden heraus, dass u.a. ein Gestationsdiabetes sowie eine Präeklampsie bei schwangeren Frauen mit einem BMI>25 signifikant häufiger auftreten.⁴ Eine rezente Metaanalyse von 92 Studien mit insgesamt 25356688 Schwangerschaften hat unterschiedliche Risikofaktoren für das Auftreten einer Präeklampsie untersucht. Neben einer Präeklampsie in einer vorherigen Schwangerschaft sowie einer chronischen Hypertonie hatten Frauen mit einem präexistenten Diabetes mellitus bzw. einem präkonzeptionellen BMI>30 das höchste Risiko, eine Präeklampsie zu entwickeln.⁵

Die Arbeitsgruppe von Lei Q et al. hat ein Cluster an metabolischen Risikofaktoren (präkonzeptionelle Adipositas, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie und Hypertonie) erstellt und den Zusammenhang mit unterschiedlichen Komplikationen in der Schwangerschaft untersucht. Die Autoren fanden heraus, dass es bereits ab einem metabolischen Risikofaktor zu einem vermehrten Auftreten von u.a. Präeklampsie oder Gestationsdiabetes kommt. Bei zwei oder mehr metabolischen Risikofaktoren erhöht sich naturgemäß das Risiko für diese Erkrankungen.⁶

Zusammenhang des metabolischen Syndroms mit Präeklampsie

Präeklampsie, Diabetes mellitus und Adipositas haben ähnliche zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismen. Dazu gehören u.a. die Endotheldysfunktion, oxidativer Stress und die vermehrte Freisetzung proinflammatorischer Zytokine. Die Entstehung des metabolischen Syndroms kann am ehesten durch drei wesentliche Effekte erklärt werden:⁷

1. Den „mechanischen“ Effekt durch Akkumulation des viszeralen Fettgewebes mit daraus resultierendem Anstieg des intraabdominellen Drucks und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit sekundärer Hypertonie,

2. den „metabolischen Effekt“ durch periphere Insulinresistenz und Hyperinsulinismus, welcher zu einer vermehrten Sekretion von proinflammatorischen Substanzen, u.a. IL-6, IL-18, TNF-α, Angiotensin II und Leptin, führt. Diese systemischen inflammatorischen Prozesse nehmen Einfluss auf die Gefäßreaktivität, Thrombogenese, Angiogenese und Insulinsensitivität.⁸ Leptin hemmt zusätzlich die Insulinsekretion und ist durch seine zytokinähnliche Wirkung auch an der Endothelzellaktivierung sowie Aktivierung des vegetativen Nervensystems mit daraus resultierender Erhöhung des Blutdrucks beteiligt.^9,10 Gleichzeitig kommt es zu einer verminderten Konzentration von Adiponektin, welches u.a. antiinflammatorische und antiatherogene Wirkungen hat. Zusätzlich kommt es zu einer vermehrten Freisetzung von freien Fettsäuren mit einer verstärkten Glykogenolyse und Glukoneogenese in der Leber sowie zur vermehrten Freisetzung von Glukose aus der Leber – der „perfekte“ Circulus vitiosus. Des Weiteren führt die Hyperlipidämie zu einer vermehrten Produktion und Sekretion der Lipidperoxide, was wiederum eine Veränderung angiogener Faktoren mit Endotheldysfunktion und Vasokonstriktion zur Folge hat. Schlussendlich kommt es kumulativ

3. zu einer Endotheldysfunktion mit u.a. einer vermehrten Freisetzung antiangiogener Faktoren.
   

Eine weitere Gemeinsamkeit von Präeklampsie und metabolischem Syndrom ist das erhöhte Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie für Adipositas des Kindes und der Mutter. Insbesondere die maternale Adipositas dürfte beim Kind durch ein „fetal programming“ in utero die Entwicklung eines metabolischen Syndroms im Erwachsenenalter begünstigen.^11–13

Management des metabolischen Syndroms in der Schwangerschaft

Lifestylemodifikation

Eine präkonzeptionelle Gewichtsreduktion ist zweifelsohne die beste Möglichkeit für ein verbessertes Schwangerschaftsoutcome. Bereits ein geringer Gewichtsverlust von 10% des BMI ist mit einem geringeren Risiko für Präeklampsie, Gestationsdiabetes, Makrosomie und IUFT assoziiert.¹⁴ Eine Lifestylemodifikation ist jedoch für die meisten Patientinnen schwer umsetzbar. Während der Schwangerschaft ist bei bis zu 30% der Fälle eine konservative Therapie mit diätischen Maßnahmen und Lifestylemodifikation leider nicht ausreichend und pharmakologische Interventionen sind indiziert.^15,16

Ein weiteres, großes Problem des metabolischen Syndroms ist, neben den bereits erwähnten Schwangerschaftskomplikationen, das erhöhte Risiko für eine Adipositas der Nachkommen im Kindes- bzw. Jugendalter.^17–19

Interessanterweise scheint auch eine Adipositas des Kindsvaters einen Einfluss auf die Adipositasentwicklung der Nachkommen zu haben.¹⁹ Im Rahmen einer Kohortenstudie an 4871 Müttern, Vätern und deren Kindern wurde eine mögliche Assoziation des mütterlichen und väterlichen präkonzeptionellen BMI mit dem BMI, der Fettverteilung, dem systolischen Blutdruck sowie dem Insulinlevel und LDL-Wert der Kinder gezeigt.¹⁹

Es scheint daher naheliegend, dass – zumindest in Bezug auf die Adipositas des Kindes– eine Lifestylemodifikation mit präkonzeptionellem Gewichtsverlust durch Ernährungsumstellung und körperliche Betätigung nicht nur der Mutter, sondern auch dem Kindsvater empfohlen werden sollte.²⁰

Aspirin

Die – leider immer noch – einzige wirklich effektive Prävention einer Präeklampsie vor der 37. Schwangerschaftswoche bei einem anamnestischen Risiko und/oder einem hohen Präeklampsierisiko im Ersttrimesterscreening besteht aus einer spätestens bei Schwangerschaftswoche 16+0 begonnenen täglichen oralen Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (z.B. Thrombo ASS® 150mg).²¹

Laut der S3-Leitlinie der AWMF „Adipositas und Schwangerschaft“ sollte daher ab einem BMI >35kg/m² eine Prophylaxe mit T-ASS 150mg ab der Frühschwangerschaft erfolgen.²²

Metformin

Das Biguanidpräparat Metformin (Metforminhydrochlorid) ist ein orales Antidiabetikum und wird bereits seit einiger Zeit im klinischen Alltag eingesetzt. Es fördert die Insulinsensitivität von Leber und Muskeln, hemmt die hepatische Glukoneogenese sowie die intestinale Glukoseresorption und gilt als Mittel erster Wahl bei der Behandlung des Typ-II-Diabetes.

Neben dem PCO-Syndrom wird Metformin am häufigsten bei Gestationsdiabetes eingesetzt; die MiG(Metformin in gestational diabetes)-Studie ist eine der größten und aussagekräftigsten Untersuchungen zur Bewertung von Metformin in der Schwangerschaft. In dieser randomisierten Studie erhielten insgesamt 751 Frauen mit Gestationsdiabetes zwischen der 20. und 33. Schwangerschaftswoche eine Therapie mit Insulin oder Metformin (bis 2500mg/d). Bereits nach kurzer Behandlungsdauer zeigten Frauen mit einer Metformintherapie niedrigere postprandiale Glukosewerte und eine geringere Gewichtszunahme im Schwangerschaftsverlauf im Vergleich zu Frauen mit einer Insulintherapie. Schwerwiegende Nebenwirkungen von Metformin konnten erfreulicherweise nicht beobachtet werden; lediglich 10% der Frauen zeigten gastrointestinale Beschwerden. Im Rahmen der MiG-Studie wurde zusätzlich die Zufriedenheit der Patientinnen mit der ihnen verordneten Therapie erhoben: Mehr als zwei Drittel der Frauen mit Metformintherapie gaben an, mit dieser Therapie zufrieden zu sein und diese in einer Folgeschwangerschaft wieder anwenden zu wollen.²³ Bezüglich der Anwendung von Metformin bei Adipositas ohne Diabetes gibt es in der Literatur widersprüchliche Daten; eine placebokontrollierte Studie analysierte den Effekt von Metformin bei nichtdiabetischen Schwangerschaften mit präkonzeptioneller Adipositas (BMI>35). Dabei zeigte die Metformingruppe sowohl eine geringere Gewichtszunahme im Schwangerschaftsverlauf als auch eine geringere Inzidenz von Präeklampsie. Keinen Unterschied gab es hingegen bezüglich des Geburtsgewichts, der Inzidenz von Gestationsdiabetes sowie fetaler Komplikationen.²⁴ Eine ähnliche Studie konnte diese Vorteile einer prophylaktischen Metformingabe allerdings nicht bestätigen.²⁵

Hier darf nicht unerwähnt bleiben, dass Metformin plazentagängig ist und den Fetus in einer doch relevanten Dosis erreicht.^26,28

Dennoch scheint Metformin auch bei den Kindern einen – zum Teil – protektiven Effekt zu haben.²⁹ Im Rahmen einer Nachbeobachtungsstudie über 2 Jahre (MiG TOFU trial/Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up) wurden 318 Kinder in Bezug auf ihre Körperzusammensetzung nachkontrolliert. Kinder aus der Metformingruppe zeigten im Vergleich einen höheren subkutanen Fettanteil, wobei der Anteil der Gesamtfettmasse in beiden Gruppen gleich hoch war. Es scheint, dass die intrauterine Metforminexposition mit einer günstigeren Fettverteilung in der weiteren kindlichen Entwicklung einhergeht. Weitere klinische Studien zeigten bei Kindern im Alter von 18 Monaten bzw. 2 Jahren keinen Unterschied in der weiteren Entwicklung.^30,31

Fehlbildungen, welche in Zusammenhang mit einer Anwendung von Metformin im 1. Trimenon stehen könnten, wurden nicht beobachtet bzw. noch nie in der Literatur beschrieben.³²

Mittlerweile wurde auch mehrfach die Verwendung von Metformin – ähnlich wie Aspirin – zur Vorbeugung von Präeklampsie postuliert.^33,34 Der Hintergrund ist eine verminderte Expression von sFlt-1 und Endoglin an den Endothelzellen und den villösen Trophoblastzellen.³³ Die Veränderung angiogener Faktoren mit einer Verbesserung der bekannten Dysbalance läuft auf mitochondrialer Ebene ab.³³ Zusätzlich dürfte Metformin durch eine Verbesserung der Endotheldysfunktion einen protektiven Einfluss auf das Gefäßsystem haben.³³

Die Gabe von Metformin in der Schwangerschaft bei Frauen mit Gestationsdiabetes, insbesondere zur Behandlung der Insulinresistenz bzw. des Gestationsdiabetes, scheint gerechtfertigt. Als Prophylaxe bei Adipositas ohne Gestationsdiabetes kann Metformin aufgrund fehlender Daten derzeit nicht empfohlen werden.

Mikrobiom

Es ist bereits seit längerer Zeit bekannt, dass das Mikrobiom des Darms bei der Entwicklung der Adipositas, der adipositasassoziierten inflammatorischen Prozesse sowie der Insulinresistenz eine entscheidende Rolle spielt.³⁵ Der Einsatz von Probiotika scheint, insbesondere bei adipösen Schwangeren, eine varitable Möglichkeit zur Prophylaxe einer Präeklampsie sowie zur Behandlung eines Gestationsdiabetes zu sein.^36–38

Bariatrische Operationen

Die bariatrische Chirurgie ist die effektivste Methode zur Gewichtsabnahme. Eine bariatrische Operation ist ab einem BMI von ≥40kg/m² oder bei einem BMI von 35–40kg/m² und assoziierten Komorbiditäten indiziert. Mittlerweile werden unterschiedliche Verfahren angeboten.³⁹

Mehr als die Hälfte der Patientinnen befinden sich im gebärfähigen Alter.^40,41 Frauen, bei denen eine bariatrische Operation vor der Schwangerschaft durchgeführt wurde, haben in der Schwangerschaft seltener Komplikationen, wie Hochdruckerkrankungen oder Gestationsdiabetes.⁴² So kann die Durchführung einer bariatrischen Operation vor der Konzeption zu einer Risikominderung von bis zu 75% gegenüber einer übergewichtigen nicht operierten Kontrollgruppe führen.^43–48 Der Effekt scheint in den ersten beiden Jahren nach dem Eingriff besonders ausgeprägt zu sein.⁴²

Nichtsdestotrotz kann es im Schwangerschaftsverlauf zu Komplikationen kommen, die sowohl die Mutter als auch den Fetus betreffen.

Bariatrische Operationen, insbesondere malabsorptive Verfahren, beeinflussen die Aufnahme von Mikro- und Makronährstoffen. So gibt es eine höhere Rate an Eisenmangelanämien,^49–51 Vitamin-B12-Mangelzuständen^52,53 sowie Vitamin D3-Mangel.⁵⁴

Mehrere Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für SGA(„small for gestational age“)-Feten bei Schwangerschaften nach Magenbypass hin.^42,55,56 Es scheint, als ob diese Komplikation auf den Gewichtsverlust der Mutter und die Operationsmethode zurückzuführen sei.⁵⁵

Die in der Literatur beschriebene erhöhte Rate an Frühgeburten ist wahrscheinlich ebenso mit einer fetalen „Unterernährung“ aufgrund der starken Gewichtsabnahme der Mutter zu erklären⁵⁷, insbesondere wenn die Schwangerschaft innerhalb eines Jahres nach bariatrischer Operation eintritt.⁵⁷ Daher wird teilweise das Hinauszögern einer Schwangerschaft bis zumindest 12–18 Monate nach bariatrischer Chirurgie empfohlen.^58,59

Eine Stellungnahme der OEGGG empfiehlt, neben einer präkonzeptionellen Beratung zu den Risiken eine Vorstellung im 1. Trimenon mit Bestimmung des Eisen- und Vitaminstatus. Bei diesen Patientinnen sollte zusätzlich zwischen der 24. und 28. Schwangerschaftswoche ein Blutzuckertagesprofil durchgeführt werden, da der oGTT aufgrund des erhöhten Risikos für eine Hypoglykämie kontraindiziert ist. Zusätzlich sind regelmäßige Ultraschallkontrollen zur Bestimmung des fetalen Wachstums empfohlen.⁶⁰

Zusammenfassung

Das metabolische Syndrom in der Schwangerschaft ist mit zum Teil schwerwiegenden Komplikationen wie Präeklampsie assoziiert. Für ein verbessertes maternales und neonatales Outcome empfehlen sich daher Lifestylemodifikationen spätestens ab Kinderwunsch, eine ausgewogene fett- und kohlenhydratarme Ernährung sowie ausreichend Bewegung während der Schwangerschaft. Zusätzlich sollten engmaschige Kontrollen in einem Tertiärzentrum, u.a. mit serieller Bestimmung der sFlt-1/PlGF-Ratio ab der 20.Schwangerschaftswoche, erfolgen.

Besonderes Augenmerk sollte auf Frauen mit einer bariatrischen Operation in der Anamnese gelegt werden.

Aufgrund der fehlenden Datenlage gibt es derzeit keine Empfehlung für den Einsatz von Metformin als Prophylaxe bei Adipositas bzw. metabolischem Syndrom.

Die Inhalte dieses Artikels waren Thema eines Vortrags bei der Fortbildung „Gynäkologie Update Refresher Graz“ vom 31.3.–2.4.2022 (Livestream).

Literatur: