Infliximab bei Morbus Crohn besser nicht absetzen

Die Frage, ob eine Kombinationstherapie aus einem Biologikum und einem Antimetaboliten bei Patienten mit Morbus Crohn deeskaliert werden kann, wurde in einem randomisierten kontrollierten Setting untersucht. Ergebnis: Das Biologikum sollte nicht abgesetzt werden.

Infliximab wird in der Therapie des Morbus Crohn meist mit Antimetaboliten, insbesondere Azathioprin, 6-Mercaptopurin und Methotrexat, kombiniert. Azathioprin und sein Metabolit 6-Mercaptopurin inhibieren T-Zell-Funktionen und können T-Zellen-Apoptose auslösen, Methotrexat hemmt als Folsäure-Antagonist kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR). Die langfristige Anwendung dieser Kombinationstherapien kann jedoch zu unerwünschten Nebenwirkungen und Adhärenzproblemen führen. Daher besteht aufseiten der Behandler, insbesondere aber vonseiten der Patienten nicht selten der Wunsch nach einer Deeskalation der Therapie in Richtung einer Monotherapie. Womit sich zwangsläufig die Frage ergibt, ob eher das Biologikum oder der Anti-Metabolit abgesetzt werden soll, sobald eine Steroid-freie Remission erreicht wurde.

Diese Frage kann nun anhand der Ergebnisse einer internationalen, multizentrischen, randomisierten Studie beantwortet werden, die über zwei Jahre die Schubraten und die Zeit in Remission nach Absetzen von Infliximab oder des Antimetaboliten im Vergleich zur fortgesetzten Kombinationstherapie untersuchte. Dazu wurden an 64 Zentren Patienten mit Morbus Crohn rekrutiert, die über mindestens acht Monate eine Kombinationstherapie mit Infliximab und einem Antimetaboliten hatten und unter dieser Kombination mindestens sechs Monate in Steroid-freier Remission waren. Die Patienten wurden in drei Arme randomisiert und führten die Kombinationstherapie fort (Arm A), setzten Infliximab ab (Arm B) oder beendeten den Antimetaboliten (Arm C). Im Falle eines Schubes wurde wieder auf Kombinationstherapie umgestellt und die Infliximab-Dosierung auf maximal 10 mg/kg optimiert. Ein Schub war definiert durch den Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) sowie einen objektiven Inflammationsmarker (CRP oder fäkales Calprotectin). Neben den beiden primären Endpunkten Schubrate und Zeit in Remission wurde auch der sekundäre Endpunkt Therapieversagen erhoben, definiert durch Komplikationen oder das Nichterreichen neuerlicher Remission nach Therapieeskalation.

Von 254 gescreenten Patienten wurden 211 randomisiert, fünf zogen ihre Einwilligung zurück und einer stand für das Follow-up nicht mehr zur Verfügung, womit 205 Patienten zu ungefähr gleichen Zahlen und mit gut vergleichbaren klinischen Parametern in die drei Studienarme randomisiert werden konnten. Die Auswertung zeigte, dass das Absetzen von Infliximab im Vergleich zur fortgesetzten Kombinationstherapie mit einer höheren Inzidenz von Schüben assoziiert war. Dies war nach Absetzen des Antimetaboliten nicht der Fall.

Über zwei Jahre lag die Schubrate unter Kombinationstherapie bei 14 %, nach Absetzen von Infliximab bei 40 % und nach Absetzen des Antimetaboliten bei 10 %. Die Differenzen zwischen Arm B und den Armen A und C waren signifikant. Im Gegensatz dazu zeigten sich hinsichtlich der Zeit in Remission keine signifikanten Unterschiede zwischen den Armen, wobei die Patienten jeweils rund 1,9 von zwei Jahren in Remission waren. Insgesamt traten in der Studie 39 Schübe auf, von denen 28 nach dem prädefinierten Protokoll behandelt wurden. Dabei zeigte sich, dass der neuerliche Start einer Infliximab-Therapie bei 22 von 23 Patienten rasch zu einer neuerlichen Remission führte. Dieses schnelle Ansprechen bei Re-Therapie sei auch der Grund, warum hinsichtlich der Zeit in Remission keine Unterschiede zwischen Gruppen gefunden wurden, wie Prof. Dr. Edouard Louis anlässlich der Präsentation der Daten betonte. Louis zieht aus diesen Daten auch den Schluss, dass zumindest die hier untersuchte Patientenpopulation mit Kombinationstherapie übertherapiert wird und auf den Antimetaboliten verzichtet werden kann. Therapierversagen wurde bei jeweils vier Patienten in den Armen A und B sowie drei Patienten in Arm C beobachtet. Es traten keine Malignome auf, infektiöse Komplikationen waren selten mit einem Fall von Tuberkulose in Arm C und zwei schweren Infektionen in Arm B.

Quelle:
Louis JE et al.: Withdrawal of infliximab or anti-metabolite therapy in Crohn’s disease patients in sustained remission on combination therapy: a randomized unblinded controlled trial (SPARE). ECCO 2022, Oral Presentation OP01

Bericht:
Reno Barth