Pruritus und Prurigo – mein bester Fall

Prurigo ist charakterisiert durch chronischen Juckreiz, pruriginöse Hautveränderungen und Kratzläsionen. Univ.-Prof. Dr. Franz Legat, Graz, stellte im Zuge der Fortbildungs-veranstaltung der AG für Biologika seinen besten Fall zu Pruritus und Prurigo vor, der sich vor allem durch berufsbedingt gehäufte und längere Auslandsaufenthalte der Patientin besonders schwierig gestaltete.

Im Jahr 2009 stellte sich eine damals 36-jährige Patientin mit einem seit etwa einem Jahr bestehenden starken Juckreiz und multiplen Hautveränderungen vor. Die Erkrankung hatte mit insektenstichartigen Papeln und Knoten an Armen und Beinen begonnen. Der Pruritus war massiv ausgeprägt, ebenso der Kratzzwang“, so die einleitende Darstellung von Univ.-Prof. Dr. Franz Legat, Universitätsklinik für Dermatologie und Venerologie der Medizinischen Universität Graz, bei seiner Fallpräsentation.

Anamnestisch waren die ersten Hautveränderungen während Aufenthalten an Stränden in Thailand und am Mittelmeer aufgetreten. Bereits bevor die Patientin an der Klinik vorstellig wurde, waren zahlreiche diagnostische Abklärungen durchgeführt worden. Umfangreiche Untersuchungen, Laboranalysen, Lungenröntgen sowie Ultraschalluntersuchungen waren jedoch unauffällig. Zusätzlich erfolgten drei Stanzbiopsien – eine in Wien und zwei in den USA – ebenfalls ohne richtungsweisenden histologischen Befund, so Legat weiter.

Erste Therapieansätze

Im Vorfeld hatte die Patientin bereits zahlreiche topische und systemische Therapien erhalten, darunter Kortikosteroide, Antihistaminika sowie orales Kortison, jedoch ohne ausreichenden Erfolg. Zudem gestaltete sich die Behandlung schwierig, da die Patientin berufsbedingt überwiegend im Ausland lebte, unter anderem in den USA, Kroatien und Vorderasien, berichtete Legat. Während eines anfänglich durchgehenden vierwöchigen Aufenthalts in Österreich wurde zunächst eine zweiwöchige Therapie mit Schmalband-UVB und anschließend mit UVA1 durchgeführt. Die Lichttherapie führte zwar zu einer gewissen Besserung, der Effekt war jedoch nicht anhaltend, weshalb die Patientin vier Monate später wieder in die Klinik kam. In dieser Phase war sie übersät mit exkoriierten nodulären Läsionen und teilweise superinfizierten Hautarealen. Aufgrund der Superinfektionen erfolgten eine antibiotische Therapie sowie die Behandlung mit topischen Kortikosteroiden.

Ein Jahr später kam die Patientin erneut – sie war am Weg zu einem Kuraufenthalt am Toten Meer auf Kurzbesuch in Österreich. Vor und nach dem vierwöchigen Aufenthalt wurde der Hautbefund fotografisch dokumentiert. Nach der intensiven Heliotherapie waren Hautbefund und Juckreiz zwar gebessert, jedoch weiterhin deutlich vorhanden. Daher wurde eine Therapie mit Naltrexon 50mg oral sowie Calcipotriol-salbe lokal eingeleitet, ergänzte Legat.

Drei Monate später – die Patientin war wieder in Österreich – zeigte sich, dass Naltrexon keinen wesentlichen therapeutischen Effekt hatte, allerdings zu ausgeprägter Obstipation führte, weshalb die Therapie beendet wurde. Für ihren darauffolgenden Aufenthalt in den USA wurde der Patientin empfohlen, nach erneuter diagnostischer Abklärung einen Therapieversuch mit Gabapentin bzw. alternativ mit Aprepitant oder Thalidomid zu starten, so Legat.

Begonnen wurde schließlich mit Gabapentin. Darunter zeigte sich keine relevante klinische Verbesserung, es kam jedoch zu ausgeprägter Müdigkeit und Benommenheit, weshalb die Therapie wieder beendet wurde. Auch die erneuten umfangreichen Untersuchungen in den USA ergaben keinen ursächlichen Befund.

Später übersiedelte die Patientin nach Vorderasien. Dort erfolgte abermals eine umfassende Untersuchung ohne Nachweis einer zugrunde liegenden Erkrankung. Schließlich erhielt sie dreimal intramuskuläres Cortison im Abstand von vier bis sechs Wochen. Vier Monate später wurde sie neuerlich in der Klinik vorstellig – eine Woche nach der letzten Cortisoninjektion. Zu diesem Zeitpunkt war der Juckreiz vollständig verschwunden und die Hautveränderungen waren deutlich gebessert, schilderte Legat die Situation.

Therapieanpassung aufgrund eines Kinderwunsches

Weitere sechs Monate später kam es nach Abklingen der Cortisonwirkung wieder zu einer deutlichen Verschlechterung. Da die Patientin inzwischen einen Kinderwunsch hatte, wurde zunächst anstelle einer intensiveren immunsuppressiven Therapie die Behandlung mit Sertralin empfohlen, da hierfür einzelne positive Berichte vorlagen, sowie weiterhin Heliotherapie am Toten Meer.

Etwa 18 Monate später kam die Patientin erneut in die Klinik – inzwischen in der 31. Schwangerschaftswoche. Während der Schwangerschaft bestand weiterhin eine ausgeprägte chronische Prurigo mit massivem Juckreiz und zahlreichen Exkoriationen. Eine systemische Therapie wurde in dieser Phase nicht eingeleitet, obwohl theoretisch eine Therapie mit Cyclosporin möglich gewesen wäre. Die Patientin brachte ein gesundes Kind zur Welt.

Nach der Entbindung wurden im Ausland neuerlich regelmäßige UV-Lichttherapien durchgeführt. Etwa 15 Monate nach der Entbindung erhielt sie schließlich Azathioprin in einer Dosierung von 25–50mg täglich über etwa ein Jahr. Aufgrund steigender Leberwerte musste die Therapie jedoch abgebrochen werden, berichtete Legat.

Ende 2017 litt die Patientin nach wie vor unter schweren Symptomen. Klinisch zeigte sich eine ausgeprägte chronische Prurigo mit multiplen exkoriierten nodulären Läsionen. Der maximale Juckreiz lag bei 8–10 von 10 Punkten auf der numerischen Rating-Skala (NRS). Zu diesem Zeitpunkt kam sie wieder nach Österreich, unter anderem für einen vierwöchigen Kuraufenthalt mit Sole und Schmalband-UVB.

Einschluss in das Studienprogramm mit Nemolizumab

Phase-II-Studie

Genau zu diesem Zeitpunkt begann an der Klinik eine Phase-II-Studie mit Nemolizumab, einem monoklonalen Antikörper gegen den Interleukin-31-Rezeptor alpha.

Nach erfolgreicher Screeningphase erhielt die Patientin Nemolizumab in einer damals gewichtsadaptierten Dosierung von 0,5mg/kg zu den Wochen 0, 4 und 8. Das therapeutische Ansprechen war beeindruckend: Bereits eine Woche nach der ersten Gabe war der Juckreiz deutlich reduziert. Nach drei Gaben und zehn Wochen Nachbeobachtung war die Patientin praktisch erscheinungsfrei. Nach Studien-ende trat allerdings etwa vier bis fünf Monate nach der letzten Gabe von Nemolizumab erneut ein Rezidiv auf.

Im Anschluss an diese Studie nahm die Patientin an einer Studie mit Serlopitant, einem Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten, teil. Weder unter der verblindeten Phase noch unter offener Therapie mit 5mg täglich zeigte sich eine relevante klinische Verbesserung. Daraufhin wurde eine Therapie mit Cyclosporin 2x 50mg täglich begonnen. Die nodulären Läsionen besserten sich zwar deutlich, der Juckreiz blieb jedoch weiterhin stark ausgeprägt (NRS 7/10 nach 7 Monaten). Eine Dosiserhöhung war aufgrund eines Abfalls der Leukozyten nicht möglich, so Legat.

Long-Term-Extension-Studie

Inzwischen waren die positiven Daten zur Wirksamkeit von Nemolizumab aus der Phase-II-Studie publiziert worden, und eine Phase-III-Studie mit nachfolgender Long-Term-Extension(LTE)-Studie hatte begonnen. Nachdem die Patientin bereits bei der Phase-II-Studie teilgenommen hatte, konnte sie ebenfalls in diese LTE-Studie mit Nemolizumab aufgenommen werden.

Zum Zeitpunkt des Screenings zeigte sich erneut eine massive chronische Prurigo mit Juckreiz von 10/10 auf der NRS (Abb.1A–C). Unter Nemolizumab (Startdosis mit 2x 30mg und dann 30mg alle vier Wochen) verschwand der Juckreiz bereits nach vier Wochen vollständig (NRS 0/10). Die Hautveränderungen besserten sich kontinuierlich, und nach acht Monaten war die Patientin komplett erscheinungsfrei (Abb.2A–C), schilderte Legat.

Durability-Studie

Im Rahmen der sogenannten „Durability-Studie“ wurde verblindet die Therapie mit Nemolizumab alle 4 Wochen entweder fortgeführt oder unterbrochen (die Patienten erhielten alle 4 Wochen nur Placebo). Die Teilnahme an einer kontrollierten Unterbrechungsstudie barg ein gewisses Risiko für die Patientin, zumal sie hervorragend auf die Therapie angesprochen hatte – dennoch hat sie sich für die Teilnahme an dieser Durability-Studie entschieden. Etwa sechs Monate nach der letzten Gabe von Nemolizumab in der LTE-Studie (und 5 Monaten in der Durability-Studie) trat erneut ein Rezidiv mit starkem Juckreiz und mehr als 20 Knoten auf. Laut Protokoll wurde die Durability-Studie somit abgebrochen. Später stellte sich heraus, dass die Patientin während der Durability-Studie Placebo erhalten hatte, ergänzte Legat.

Die Patientin konnte aus der Durability-Studie zurück in die LTE-Studie wechseln. Nach Wiederaufnahme der Therapie kam es bereits nach einem Monat zur Remission, der Juckreiz war wieder bei NRS 0/10, bei einem IGA von 1 (also weniger als 5 Knoten). Während der nächsten Monate wurde sie wieder komplett erscheinungsfrei. Zweieinhalb Jahre später, nach Studienende und der letzten Gabe von Nemolizumab, war sie weiterhin erscheinungsfrei, jedoch bildete sich sieben Monate nach der letzten Gabe von Nemolizumab wieder ein Rezidiv, mit starkem Juckreiz, IGA von 3 und wieder mehr als 20 Knoten.

Nachdem zu diesem Zeitpunkt Nemolizumab bereits von der EMA für Europa zugelassen war, konnte die Patientin aber auch ohne Studienteilnahme wiederum mit Nemolizumab behandelt werden. Die Verbesserung stellt sich wieder sehr rasch ein – mittlerweile ist die Patientin seit über 17 Monaten unter kontinuierlicher Nemolizumab-Therapie und nach wie vor vollständig erscheinungsfrei, beendete Legat die Schilderung seines Falles.

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