Osteoporose bei rheumatischen Erkrankungen

Zu den zahlreichen Komplikationen und Komorbiditäten, die mit unterschiedlichen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen einhergehen können, zählt auch die Osteoporose. Diagnostische Wachsamkeit ist geboten, in der Behandlung werden meist osteoanabole Therapien benötigt.

Fallvignette

Dass eine Sklerodermie unter anderem zu einer schweren Osteoporose führen kann, erläutert Dr. med. Edgar Wiebe von der Charité – Universitätsmedizin Berlin am Fall einer 48-jährigen Patientin mit einer im Jahr 2005 diagnostizierten diffusen kutanen systemischen Sklerose. Seit 2009 leidet die Patientin unter einer langsam progredienten interstitiellen Lungenerkrankung und seit 2010 unter Arthritis. Hinzu kommt eine ausgeprägte und mit erheblichem Leidensdruck verbundene Calcinosis cuti, die chirurgische Interventionen erforderlich machte. 2019 trat eine Verschlechterung mit Dysmotilität des Ösophagus, systemischer Inflammation (CRP 64mg/L) und Gewichtsverlust ein. Die Behandlung erfolgte von 2010 bis 2011 mit Cyclophosphamid und Prednisolon, in der Folge mit Azathioprin und niedrig dosiertem Prednisolon. Mit zunehmender Kalzinose wurde die Behandlung schwieriger, zumal das Management der Kalzinose eines der ungelösten Probleme im Umgang mit der systemischen Sklerose darstellt, wie Wiebe betont. Zahlreiche Therapien, darunter JAK-Inhibitoren, wurden versucht. In dieser Situation kam es zu massiven atraumatischen Wirbelfrakturen. Diese kamen insofern überraschend, als ein DXA-Scan eine Osteopenie zeigte, jedoch keine ausgeprägte Osteoporose, die die massiven Frakturen erklären könnte. Diese Situation warf eine Reihe unbeantwortbarer Fragen auf, so Wiebe, da beispielsweise nicht klar ist, wie sich eine osteoanabole Therapie auf die Kalzinose der Haut auswirkt. Man entschied sich für den Sclerostin-Inhibitor Romosozumab, der über ein Jahr gegeben wurde, gefolgt von einer Umstellung auf den RANK-Liganden-Inhibitor Denosumab. Diese Strategie erwies sich als erfolgreich. Es kam zu keinen weiteren Frakturen und zu keiner Verschlechterung der Kalzinose. Die Patientin ist unter Therapie mit Mycophenolat, unterbrochen durch einen Zyklus Cyclophosphamid, weitgehend stabil.

Hintergrund

Patient:innen mit systemischer Sklerose haben ein generell erhöhtes Osteoporoserisiko, erläutert Prof. Dr. med. Frank Buttgereit, stellvertretender Klinikdirektor und leitender Oberarzt an der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Rheumatologie und Klinische Immunologie, Charité Berlin. Dies liege an einer Reihe von krankheitsspezifischen Risikofaktoren wie Malabsorption aufgrund gastrointestinaler Beteiligung, Entzündungsprozessen und vaskulärer Dysfunktion mit Effekten auf den Knochenstoffwechsel, Therapie mit Steroiden sowie dem häufigen Einsatz von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI), die bei SSc-Patient:innen häufig zur Behandlung gastrointestinaler Refluxsymptome verschrieben werden. Diffus-kutane SSc, Anti-Topoisomerase-1-Antikörper und ILD sind mit einem erhöhten Osteoporoserisiko assoziiert. Alle diese Risikofaktoren konnten in den vergangenen Jahren in Studien identifiziert werden.

Relevante Studien

Die Rolle der Anti-Topoisomerase-1-Antikörper, die sowohl mit schwerer SSc als auch mit erhöhtem Osteoporoserisiko assoziiert sind, sowie des Steroidgebrauchs wurde erst vor Kurzem in einer Publikation beleuchtet. Es handelte sich um eine Querschnittsstudie mit 485 Patient:innen an einem französischen Zentrum, die alle die ACR/EULAR-2013-Diagnoskriterien für SSc erfüllten. Die Prävalenz von Osteoporose lag in dieser Kohorte bei 23%, von Fragilitätsfrakturen waren 18% betroffen. Osteoporose war mit höherem Alter, diffus-kutaner Erkrankung, interstitieller Lungenerkrankung, Anti-Topoisomerase-1-Antikörpern sowie Behandlung mit Glukokortikoiden und DMARDs assoziiert. Während in der multivariaten Analyse höheres Alter das Risiko um den Faktor 1,06 erhöhte, waren Anti-Topoisomerase-1-Antikörper (OR 2,22 [1,18–4,16]) und Glukokortikoide (OR 4,48 [2,42–8,26]) mit deutlicheren Risikoerhöhungen verbunden. Am häufigsten traten Frakturen an der Wirbelsäule auf. Die Verwendung von PPIs und die Haut-Kalzinose waren in dieser Arbeit nicht signifikant mit Osteoporose assoziiert.¹ Hinsichtlich der Glukokortikoide betont Buttgereit, dass bei Patient:innen mit rheumatoider Arthritis Dosierungen von weniger als 5mg Prednisolon-Äquivalent in Bezug auf den Knochen neutral sind, da die antiinflammatorische Wirkung die ungünstigen Effekte auf den Metabolismus aufhebt. Bei der Sklerodermie ist die Entzündung weniger ausgeprägt, sodass diese Balance nicht zum Tragen kommt.² Buttgereit: «Es könnte sein, dass nur der negative Effekt bleibt und wir daher eine so starke negative Korrelation mit der Knochengesundheit sehen.»

Knochenschädigung durch PPIs

Die Hinweise auf die Schädigung des Knochens durch Einnahme von PPIs stammen unter anderem aus dem RH-GIO-Register der Charité, in dem 65 Parameter erfasst und mit Outcomes korreliert werden. Eine Analyse von knapp 1500 Patient:innen zeigte eine Assoziation von PPI-Einnahme mit dem Verlust an Knochendichte. Dieser Effekt wurde jedoch nur bei Patient:innen beobachtet, die auch Glukokortikoide einnahmen.³ Offensichtlich haben diese beiden Medikamentengruppen additive ungünstige Effekte auf den Knochen. Kliniker sollten also den PPI-Einsatz genauer abwägen, so Buttgereit – und das besonders beim Einsatz höherer Dosen von Glukokortikoiden.

Calcinosis cuti

Calcinosis cuti tritt bei rund 40% der Patientinnen mit SSc auf und führt zu erheblicher Morbidität in Form von Schmerzen, Dysfunktion der Hände, Infektionen und Kompression von Nerven. Zahlreiche Therapien (Minocyclin, Kalziumkanalblocker, Bisphosphonate, Immunmodulatoren etc.) werden versucht, die Evidenz ist durchwegs schwach. Zur multifaktoriellen Genese dürften unter anderem Störungen im Phosphat- und Knochenstoffwechsel beitragen. Die Daten zur Korrelation zwischen Kalzinose und Osteoporose sind widersprüchlich. Eine Studie mit 1290 Patient:innen fand vor rund zehn Jahren eine starke Assoziation von Kalzinose sowohl mit digitalen Ulzera als auch – unabhängig vom Steroidgebrauch – mit Osteoporose.⁴ Dies konnte allerdings in kleineren Studien nicht nachvollzogen werden.

Knochenschädigung durch Methotrexat

Ein weiterer von Wiebe präsentierter Fall zeigt die Relevanz einer seltenen, aber schwerwiegenden unerwünschten Medikamentenwirkung. Die 52-jährige Patientin leidet seit mehr als zehn Jahren an einer rheumatoiden Arthritis, die mit Glukokortikoiden (3mg/d) und Methotrexat erfolgreich behandelt wurde. Unter dieser Therapie traten mehrfache atraumatische Frakturen im Bereich der Beine auf. Auch in diesem Fall zeigte der DXA-Scan lediglich osteopenische Werte. Unter Therapie mit intravenösen Bisphosphonaten traten weitere Frakturen auf und es kam zum Verlust mehrerer Zähne. Die Kombination von Knochenschmerzen, Osteoporose und atypischen Stressfrakturen der unteren Extremitäten unter antiresorptiver Therapie weckte den Verdacht auf eine Methotrexat-induzierte Osteopathie. In dieser Situation wurde Methotrexat abgesetzt und schliesslich eine Therapie mit einem Biologikum begonnen. Die Osteopathie wurde mit einer osteoanabolen Therapie gefolgt von Denosumab behandelt. Buttgereit betont, dass die MTX-Osteopathie eine seltene Komplikation der MTX-Therapie und keine Osteoporose im eigentlichen Sinne ist. Die Erstbeschreibung erfolgte bereits in den 1970er-Jahren in Zusammenhang mit den in der Onkologie eingesetzten hohen MTX-Dosierungen. Einzelne Fallberichte im Zusammenhang mit einer Behandlung einer rheumatoiden Arthritis wurden in den 1990er-Jahren publiziert. Typischerweise sind Frauen ab 60 Jahren mit RA oder ähnlichen Erkrankungen betroffen. Die Frakturen treten meist beidseitig und bevorzugt an der Tibia oder am Calcaneus auf. Im MRT zeigen sie ein bandförmiges, mäanderndes Bild um die Wachstumsfugen. Da die Symptome jenen der rheumatischen Grunderkrankung ähnlich sind, komme es häufig zu verzögerten Diagnosen, so Buttgereit. Treten derartige Frakturen auf, soll MTX abgesetzt werden, zeigt eine 2025 publizierte retrospektive Studie, die die Auswirkungen einer fortgesetzten MTX-Einnahme bei Verdacht auf MTX-Osteopathie analysierte. Die Auswertung zeigte, dass es bei Weiterführung der MTX-Therapie in 95% der Fälle zu weiteren Stressfrakturen und teilweise auch zu schweren osteoporotischen Brüchen kam. Auch bei Absetzen von MTX kann keine vollständige Entwarnung gegeben werden, allerdings reduzierte sich die Inzidenz weiterer Frakturen auf 36%. Auch die Schmerzsymptomatik besserte sich eher, wenn MTX abgesetzt wurde.⁵ Alles in allem betont Buttgereit jedoch, dass es sich bei der MTX-assoziierten Osteopathie um ein seltenes Zustandsbild handle und MTX als gut verträgliches und wirksames DMARD im Management der RA unverzichtbar ist. Allerdings müsse auf entsprechende Symptome geachtet und diese müssten abgeklärt werden, was unter anderem den Einsatz moderner Bildgebung (MRT/PET) erforderlich macht.