GvHD: akut, chronisch, rezidiv, refraktär

Der gegen den Kolonie-stimulierenden-Faktor-1-Rezeptor (CSF-1R) gerichtete monoklonale Antikörper Axatilimab ist bei fibrosierter, therapierefraktärer, chronischer Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) sehr wirksam. Topisches Ruxolitinib kann bei kutaner chronischer GvHD und klinischer Beschwerdesymptomatik eingesetzt werden. ZurEffektivität der gepoolten, allogenen Mikrobiotatherapie MaaT013 läuft derzeit bei Patient:innen mit Ruxolitinib-refraktärer akuter GvHD eine multizentrische, randomisierte, klinische Studie. Protektive mikrobiombasierte intestinale immunmodulatorische Metabolite sollten bei Krebspatient:innen weiter untersucht werden.

Die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD; Spender-gegen-Empfänger-Erkrankung) stellt eine schwere Komplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) dar und kann klinisch als akute oder chronische Form in Erscheinung treten.

Die Erstlinientherapie besteht nach wie vor aus Steroiden, wobei Patient:innen, die nicht auf Steroide ansprechen, eine hohe transplantassoziierte Mortalität (TRM) haben. Etwa 30% bis 50% aller Patient:innen entwickeln eine chronische GvHD, die häufig die Haut, Mundschleimhaut und Augen betrifft, jedoch auch andere Organe befallen kann und mit schwerer Immundefizienz oder Autoantikörperbildung einhergeht.

In den vergangenen Jahren wurden große Fortschritte in der Prophylaxe und Therapie der GvHD basierend auf präklinischen Daten und verbessertem pathophysiologischem Wissen erzielt, was sich auch bei den vielen Präsentationen im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) zeigte. Eine kurze Auswahl an wichtigen, innovativen Entwicklungen wird im Folgenden beschrieben.

Neue Entwicklungen bei der chronischen GvHD

AGAVE-201: Axatilimab erfolgreich

In der Plenary Scientific Session präsentierte Prof. Dr. Daniel Wolff vom Universitätsklinikum Regensburg die Ergebnisse der Studie AGAVE-201, einer multizentrischen, randomisierten, klinischen Phase-II-Studie mit 241 Patient:innen mit rezidivierter/refraktärer chronischer GvHD, die mit Axatilimab, einem gegen den Kolonie-stimulierenden-Faktor-1-Rezeptor (CSF-1R) gerichteten monoklonalen Antikörper, in drei unterschiedlichen Dosierungen behandelt wurden.

Axatilimab wurde intravenös zu 0,3mg/kg alle zwei Wochen, 1mg/kg alle zwei Wochen oder 3mg/kg alle vier Wochen verabreicht. Begleitende andere Immunsuppressiva wie Steroide, Calcineurin-Inhibitoren (CNI) oder mTOR-Inhibitoren waren erlaubt.

Das primäre Studienziel war definiert als Gesamtansprechrate (ORR) nach den ersten sechs Therapiezyklen (24 Wochen) wie in den NIH-2014-Consensus-Empfehlungen vorgesehen. Die Patient:innen hatten median vier vorangehende Therapien, einschließlich Ruxolitinib (74%), Belumosudil (23%) und Ibrutinib (31%).

Die Gesamtansprechraten auf Axatilimab betrugen in den drei Kohorten 74%, 67% und 50% und nach zwölf Monaten hatten 60%, 60% und 53% der Patient:innen noch immer ein Therapieansprechen. Der mediane Zeitraum bis zum Ansprechen betrug zwischen 1,4 und 1,9 Monaten. Hohe ORR wurden in allen Organen mit Fibrosierung erzielt. So lagen in der Kohorte mit 0,3mg/kg Axatilimab alle zwei Wochen die ORR bei chronischer GvHD des Ösophagus bei 78%, bei Gelenk-und Faszienbeteiligung bei 76%, bei Lungenbefall bei 47% und bei Hautmanifestationen bei 27%. Bei Patient:innen mit kutaner chronischer GvHD reduzierte sich die Fläche an betroffener Hautoberfläche unter Axatilimab um 44% und 66% der Patient:innen gaben vermindertes Spannungsgefühl und bessere Beweglichkeit ihrer Gelenke an. Das mediane fehlerfreie Überleben (FFS) betrug in der Kohorte mit 0,3mg/kg Axatilimab 17,3 Monate.

In den Kohorten mit höherer Axatilimab-Dosis traten häufiger Nebenwirkungen wie Fatigue, Kopfschmerzen, Periorbitalödeme und Anstieg der Leberfunktionsparameter Amylase, Lipase und LDH auf. Auch musste Axatilimab häufiger wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden. Daher wird diese neue Erfolg versprechende Substanz in einer Dosierung von 0,3mg/kg alle zwei Wochen weiter in der Klinik zur Anwendung kommen.

Topische Therapie: Ruxolitinib-Creme

Dr. Alina Markova, MD, vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York präsentierte die Ergebnisse einer prospektiven, unizentrischen, randomisierten, doppeltverblindeten Phase-II-Studie, in der 24 Patient:innen mit kutaner nichtsklerotischer oder oberflächlich sklerotischer chronischer GvHD mit Ruxolitinib-1,5%-Creme oder Placebo zweimal täglich über 28 Tage therapiert wurden.

Primärer Studienendpunkt war die Effizienz, die anhand der betroffenen Körperoberfläche am Tag 28 nach Therapiebeginn beurteilt wurde. Die meisten Patient:innen hatten zuvor nicht auf zwei oder mehr topische Therapien angesprochen, bestehend aus Steroiden (88%), CNI (42%) und Phototherapie (29%). Verglichen mit der placeboexponierten Körperseite sank der Prozentsatz der von chronischer GvHD betroffenen Körperoberfläche unter topischem Ruxolitinib signifikant mehr bis zum Tag 14 (10,4% vs. 7,7%; p=0,002) und bis zum Tag 28 (10,4% vs. 6,2%; p=0,003).

Topisches Ruxolitinib wurde sehr gut vertragen und bei Patient:innen mit Therapieansprechen konnten in Hautbiopsien genomische Unterschiede in Interleukin-12-Signalwegen demonstriert werden. Somit steht Patient:innen mit kutaner chronischer GvHD eine wirksame und sichere topische Therapie zur Verfügung.

Fäkale, allogene Mikrobiotatherapie bei der refraktären gastrointestinalen akuten GvHD

Florent Malard, MD, PhD, vom Hôpital Saint-Antoine in Paris präsentierte die Ergebnisse des europäischen Early-Access-Programms zur Verwendung der gepoolten, allogenen Mikrobiotatherapie MaaT013 bei 111 Patient:innen mit steroidrefraktärer (SR) oder steroidabhängiger akuter GvHD.

Die Teilnehmenden hatten zuvor auf ein bis sechs Therapielinien (median drei) nicht angesprochen. Die Vortherapie inkludierte bei 94 Patient:innen auch Ruxolitinib. Die meisten Patient:innen hatten akute GvHD von Grad 3 (49%) oder Grad 4 (42%). Bei allen Patient:innen waren drei MaaT013-Gaben vorgesehen, bestehend aus 30g Fäzes von vier bis acht gesunden Spender:innen, die im Abstand von sieben Tagen mittels Einlaufs verabreicht wurden.

Am Tag 28 lag die ORR im Gastrointestinal(GI)-Trakt bei 53%, einschließlich kompletter Remission (CR) bei 35%. Die GI-ORR war bei Patient:innen mit niedrigerem GvHD-Grad (100% bei Grad 2, 63% bei Grad 3 und 32% bei Grad 4) und steroidabhängiger akuter GvHD verglichen mit steroidresistenter (SR) GvHD (88% vs. 47%) höher. Die Gesamtansprechrate in allen von der GvHD betroffenen Organen lag bei 50% einschließlich 34 CR und 20 partiellen Remissionen (PR). Interessanterweise sprachen auch Ruxolitinib-refraktäre Patient:innen sehr gut auf die Mikrobiotatherapie an. Die Überlebensraten nach sechs und zwölf Monaten betrugen 56% und 47% und waren bei Respondern am Tag 28 signifikant höher als bei Non-Respondern (74% vs. 36% nach sechs Monaten, 67% vs. 24% nach zwölf Monaten).

Die Therapie wurde insgesamt sehr gut toleriert und die unerwünschten Nebenwirkungen waren mehrheitlich Infektionen, wobei keine Pathogenübertragung durch die Mikrobiotatherapie gefunden wurde. Basierend auf diesen Ergebnissen läuft derzeit eine Phase-III-Studie mit der Anwendung von MaaT013 bei Patient:innen mit Ruxolitinib-refraktärer akuter GI-GvHD.

Bedeutung neuerlicher akuter GvHD-Aktivität unter Erstlinientherapie

Patient:innen mit akuter GvHD im Schweregrad 2 bis 4 nach MAGIC-Kriterien sollten eine Erstlinientherapie mit Steroiden erhalten. Darauf sprechen meist sehr viele an, können jedoch bei Reduktion der Steroiddosierung neuerlich vermehrt akute GvHD-Aktivität präsentieren. Derzeit sind diese Flares einer akuten GvHD nicht genau definiert. Auch ihre klinische Bedeutung ist unklar.

Yu Akahoshi, MD, von der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York präsentierte dazu eine retrospektive Analyse mit 968 Patient:innen nach allogener HSZT, die wegen einer akuten GvHD mit Steroiden therapiert wurden und innerhalb von vier Wochen nach Therapie eine CR oder sehr gute partielle Remission (VGPR) erzielten.

Flares wurden in dieser Studie wie folgt definiert: rekurrente akute GvHD nach Erreichen einer CR/VGPR mit zumindest Verschlechterung um ein Organstadium, Notwendigkeit intensiver immunsuppressiver Therapie und kein Hinweis auf Rezidiv der malignen Grunderkrankung oder Gabe von Spenderlymphozyten vor dem Flare. Neben der klinischen Beurteilung wurden auch Serumproben auf ST2- und REG3α-Konzentrationen untersucht.

In dieser Studie entwickelten 210 von 968 (22%) Patient:innen innerhalb von median 28 (2–448) Tagen einen Flare der akuten GvHD, der bei 41% einer Aktivität von Grad 3 bis 4 entsprach. Diese Patient:innen hatten ein fünffach höheres Risiko für eine Nonrelapse-Mortalität (NRM) nach sechs Monaten.

Höhere Ann-Arbor-Biomarker-Scores für akute GvHD in Form von ST2 und REG3α zum Zeitpunkt des Erreichens einer CR/VGPR korrelierten in einer Multivariatanalyse signifikant mit einem höheren Risiko für akute GvHD-Flares. Wenn diese Serumbiomarker zum Zeitpunkt der Flares gemessen wurden, korrelierte ihre Höhe auch mit dem Risiko für eine Sechs-Monate-NRM.

Multiplex-Immunhistochemie (ICH): Prädiktion steroidrefraktärer akuter GvHD des GI-Trakts

Die akute SR-GI-GvHD stellt nach wie vor eine schwerwiegende Komplikation der allogenen HSZT dar, die mit hoher Mortalität assoziiert ist. Derzeit gibt es noch keine validierten Biomarker, die zum Diagnosezeitpunkt einer akuten GI-GvHD anzeigen, ob Patient:innen auf Steroide ansprechen oder sich als SR herausstellen werden.

Victor Tkachev, PhD, vom Massachusetts General Brigham Hospital in Boston untersuchte Material von 109 Sigmoidbiopsien mit Verdacht auf akute GI-GvHD mit einem innovativen Multiplex-ICH-Immunologiepanel und quantifizierte verschiedenste Immunzellinfiltrate und deren Ratios.

Bei 60 der 109 Biopsien lag histologisch eine Inflammation entsprechend einer akuten GvHD vor. Patient:innen mit akuter SR-GI-GvHD hatten eine signifikant schlechtere Überlebensrate nach zwei Jahren (58% vs. 93%; p<0,0001). Anhand der Immunzellinfiltrate bei Diagnosestellung konnten SR von steroidsensitiven akuten GvHD-Patient:innen unterschieden werden.

Diese interessanten Ergebnisse sollten multizentrisch bestätigt werden, um in der Routine Anwendung zu finden.

Fortschritte in der Prophylaxe der GvHD

Zur GvHD-Prophylaxe wird weltweit ein Calcineurin-Inhibitor kombiniert mit Methotrexat, Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Sirolimus verwendet. Jüngst wurde Abatacept von der amerikanischen Arzneimittelbehörde zur Prophylaxe der akuten GvHD zugelassen.

In Europa erhalten Patient:innen mit unverwandten Spender:innen sehr häufig zusätzlich Antithymozytenglobulin. Bei haploidenter HSZT hat sich Posttransplant-Cyclophosphamid in der Prophylaxe der GvHD weltweit etabliert, wobei die GvHD-Raten bei Verwendung von Blutstammzellen anstelle von Knochenmark deutlich höher sind und 10–15% der Patient:innen auch ein schweres Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) entwickeln können.

Ramzi Abboud, MD, von der Washington School of Medicine in St. Louis präsentierte Daten einer prospektiven Studie bei 42 Patient:innen mit akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom, akuter lymphatischer Leukämie oder Non-Hodgkin-Lymphom, die nach myeloablativer oder dosisreduzierter Konditionierung neben Tacrolimus, MMF und Posttransplant-Cyclophosphamid auch den JAK1-Inhibitor Itacitinib in einer Dosierung von 200mg/Tag vom Tag –3 bis zum Tag +100 oder +180 mit nachfolgendem Taper als GvHD-Prophylaxe erhielten.

Primäre Studienendpunkte waren das Auftreten von primärem Graft-Failure und die Inzidenz an akuter GvHD von Grad 3–4, die bei keinen dieser Patient:innen nach haploidenter HSZT auftraten. Die kumulative Inzidenz an akuter GvHD von Grad 2 betrug am Tag +100 17%, am Tag +180 und am Tag +365 20,5%.

Es traten keine schweren CRS auf. 90% der Patient:innen hatten ein CRS von Grad1. Die 1-Jahres-Inzidenz an moderater oder schwerer chronischer GvHD betrug nur 5% und die Gesamtüberlebensrate war nach einem Jahr mit 80% sehr gut. Begleitende immunologische Untersuchungen der Patient:innen zeigten eine niedrigere Anzahl an CD4- und CD8-positiven „central memory“ und naiven T-Zellen sowie eine höhere Anzahl an Monozyten und dendritischen Zellen.

Protektive intestinale immun-modulatorische Metaboliten beiallogener HSZT

Bekanntermaßen ist die Zusammensetzung des humanen Mikrobioms prädiktiv für das Outcome nach allogener HSZT. Neben Bakterien, Viren und Pilzen sind auch Metaboliten von intestinalen Mikrobioten wesentlich daran beteiligt.

Dr. Erik Thiele Orberg von der Technischen Universität München berichtete von einer prospektiven, longitudinalen Kohortenstudie, in der 78 Patient:innen im Rahmen der allogenen HSZT über zwei Jahre in Hinblick auf ihr intestinales Mikrobiom und dessen Metaboliten untersucht wurden. Dabei zeigte sich, dass die fünf immunmodulierenden Metaboliten (kurzkettige und verzweigtkettige Fettsäuren, Metabolite assoziiert mit der Induktion von Typ-1-Interferon-Signalen und immunmodulatorische sekundäre Gallensäuren) mit verlängertem Überleben, verringerter TRM und Rezidivrate vergesellschaftet waren.

Das Auftreten einer GI-GvHD und der Einsatz von Antibiotika hatten einen signifikanten Einfluss auf die intestinalen Werte der protektiven immunmodulatorischen Metabolite. Basierend auf diesen Daten könnten definierte Metabolitkombinationen als neue mikrobiombasierte Therapien für Krebspatient:innen entwickelt werden.

Literatur: