Aktuelle Empfehlungen zur Systemtherapie des Melanoms

Die Systemtherapie beim Melanom hat in den letzten zehn Jahren erhebliche Fortschritte verzeichnet. Ab einem UICC-Stadium II kann durch eine adjuvante Systemtherapie das Rezidivrisiko gesenkt werden. Im inkurablen Stadium IV (palliative Situation) konnte der Einsatz neuer Wirkstoffe nicht nur das ereignisfreie Überleben, sondern vor allem auch das Gesamtüberleben verlängern. Während im UICC-Stadium I die 5-Jahres-Überlebensrate bei 100% liegt, beträgt sie im UICC-Stadium IV nur noch 40%, was die Dringlichkeit der Suche nach neuen Behandlungsoptionen unterstreicht (Abb. 1).¹

Adjuvante Systemtherapie:UICC-Stadien II, III und operables Stadium IV

Der Goldstandard in der Behandlung des Melanoms in den Stadien I–IV ist die vollständige Resektion. Im Falle einer R1-bzw. R2-Situation muss die Möglichkeit einer Nachresektion geprüft werden.

Systemtherapie im UICC-Stadium II

Das Rezidivrisiko von Patient:innen mit Melanom im Stadium II mit 1–2mm dicken oder ulzerierten Primärtumoren ist ähnlich hoch wie im UICC-Stadium III. Aufgrund der Ergebnisse der Studien KEYNOTE-716 und CheckMate 76K besteht die Empfehlung einer adjuvanten Immunmonotherapie mit Pembrolizumab² oder Nivolumab³ für insgesamt zwölf Monate. Durch die Therapie mittels Checkpoint-Inhibitoren (CPI) konnten sowohl das rezidivfreie als auch das metastasenfreie Überleben signifikant verlängert werden.

Es ist davon auszugehen, dass die Ergebnisse einen Wechsel des Therapiestandards des Melanoms nach sich ziehen und die Empfehlung im Update der S3-Leitlinie berücksichtigt werden wird. Die aktuell laufende Phase-III-Studie COLUMBUS-AD untersucht die Wirksamkeit von BRAF/MEK-Inhibitoren bei Patient:innen mit nachgewiesener BRAF-V600-Mutation im Vergleich zu Placebo.

Systemtherapie im UICC-Stadium III und im operablen Stadium IV

Patient:innen ab einem UICC-Stadium IIIA soll eine adjuvante Monotherapie mit CPI oder bei Nachweis einer BRAF-V600-Mutation eine Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren angeboten werden.^4–7 Beide Therapiestrategien verlängerten deutlich nicht nur das rezidivfreie, sondern auch das Gesamtüberleben und sind für Patient:innen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom der Goldstandard.⁸

Zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle wird bei Vorliegen von Risikofaktoren eine postoperative Radiatio empfohlen. Ob die adjuvante Radiatio bei Indikation zur adjuvanten Systemtherapie noch durchgeführt werden sollte oder nicht, führt in den interdisziplinären Tumorkonferenzen regelmäßig zu kontroversen Diskussionen und sollte in einer prospektiven Studie untersucht werden.

Neoadjuvanter oder perioperativerTherapieansatz

Die neoadjuvante Therapie mit CPI stellt einen vielversprechenden Ansatz dar. Patient:innen mit sehr gutem pathologischem Ansprechen (Vorhandensein von ≤10% lebensfähigen Tumorzellen) haben ein sehr geringes Rezidivrisiko.⁹

In der SWOG-S1801-Studie wurde ein perioperativer Ansatz geprüft. Hier erhielten die Patient:innen vor geplanter Resektion neoadjuvant drei Zyklen Pembrolizumab als Monotherapie. Nach erfolgter Resektion wurde die Systemtherapie adjuvant mit weiteren fünfzehn Zyklen fortgeführt. Im Vergleichsarm erhielten die Patient:innen adjuvant achtzehn Zyklen Pembrolizumab als Monotherapie. Das ereignisfreie Überleben (EFÜ) wurde durch den perioperativen Behandlungsansatz hochsignifikant verlängert (EFÜ: 72% vs. 49%; HR: 0,58; 95% CI: 0,39–0,87; p=0,004)und sollte entsprechenden Patient:innen angeboten werden.¹⁰

Inoperables UICC-Stadium IV – palliative Systemtherapie

Im inkurablen Stadium IV stehen CPI in Mono- oder als Kombinationstherapie zur Verfügung. Die Kombination aus PD-1-Antikörper (Ak) und CTLA4-Ak ist der Monotherapie überlegen und sollte daher bevorzugt verabreicht werden.¹¹ Zusätzlich hat sich für Patient:innen mit nachgewiesener BRAF-V600-Mutation die Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren etabliert. Beide Wirkstoffklassen verlängern deutlich das Gesamtüberleben im Vergleich zur klassischen zytostatischen Therapie mit Dacarbazin oder Interferon-alpha.¹²

Die Frage nach der optimalen Therapiesequenz für Patient:innen mit nachgewiesener BRAF-V600-Mutation konnte durch die DREAMseq-Studie geklärt werden. Patient:innen, die mit der kombinierten CPI in der Erstlinie behandelt wurden und im Falle eines Progresses auf eine Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren wechselten, hatten ein signifikant längeres Gesamtüberleben.¹³ Aufgrund des deutlich schnelleren Therapieansprechens der zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren im Vergleich zu CPI kann bei bestehendem Remissionsdruck mit einer BRAF/MEK-Inhibition auch in der Erstlinie begonnen werden.

Für Patient:innen mit nachgewiesener c-KIT-Mutation in EXON 11 bzw. in EXON 13 besteht die Option einer zielgerichteten Therapie mit Imatinib.^14,15 Falls überlegene Therapieschemata nicht infrage kommen, kann auch weiterhin eine Polychemotherapie angeboten werden. Die Kombination aus Carboplatin/Paclitaxel erreichte in einer Phase-III-Studie eine progressionsfreie Überlebenszeit von vier Monaten und wird daher bevorzugt eingesetzt.¹⁶

Larotrectinib ist ein Tyrosinkinasehemmer (TKI), der die drei TRK-Subtypen A, B und C hemmt. Die NTRK-Genfusion ist eine starke Treibermutation bei vielen Tumoren. Larotrectinib ist eine neue, wirksame Therapieoption für Tumorpatient:innen mit nachgewiesenen, erworbenen NTRK-Genfusionen in den Tumorzellen. Die in der Basket-Studie LOXO-TRK-15002 erreichte Remissionsrate nach zwölf Monaten lag bei 75%, die Rate des progressionsfreien Überlebens bei 55%.¹⁷ Die EU-Kommission hat 2019 für den NTRK-Inhibitor Larotrectinib erstmals eine vollständig tumoragnostische Zulassung ausgesprochen.

Tripeltherapie und neue Wirkstoffklassen

Anstatt die beiden vorhandenen Therapiestrategien sequenziell nacheinander einzusetzen, wurde in mehreren Studien die Kombination aus CPI und TKI untersucht (z.B. KEYNOTE-22, COMBI-i). Die IMspire150-Studie zeigte einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben zugunsten der Dreifachkombination Vemurafenib, Cobimetinib und Atezolizumab, was zu einer Zulassung der Kombination aus CPI und BRAF/MEK-Inhibitor für BRAF-mutierte Melanome durch die FDA führte und damit ggf. für ausgewählte Patient:innen mit schlechter Prognose eine Option darstellt.¹⁸

Relatlimab ist ein humaner IgG4-Antikörper, der LAG-3 blockiert und die Effektorfunktion erschöpfter T-Zellen wiederherstellt. Im Rahmen der RELATIVITY-047-Studie wurde die Kombination aus Nivolumab und Relatlimab gegen eine Monotherapie mit Nivolumab getestet. Die Kombination zeigte im Vergleich zur Monotherapie einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des PFS (10,1 vs. 4,6 Monate; HR: 0,78; 95% CI: 0,6–0,9; p=0,0055).¹⁹ Die von der EMA im September 2022 zugelassene fixe Kombination von Nivolumab und Relatlimab wurde seitens des Unternehmens nicht auf dem deutschen Markt eingeführt. Als Begründung wird die Befürchtung angegeben, keinen Zusatznutzen zuerkannt zu bekommen und in den Preisverhandlungen nicht den gewünschten Preis zu erzielen.²⁰

Tebentafusp ist ein bispezifischer Antikörper, der hochselektiv zum einen spezifisch das Protein S100 auf Melanomzellen bindet und zum anderen über einen T-Zell-Rezeptor T-Zellen aktiviert. Tebentafusp verlängerte erstmals das Gesamtüberleben bei Patient:innen mit HLA-A2-positivem, metastasiertem Aderhautmelanom und wurde in dieser Indikation zugelassen. Inwieweit die Ergebnisse beim kutanen Melanom reproduzierbar sind, muss in prospektiven Studien untersucht werden.²¹

Literatur: