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Dreiländertagung Kopfschmerz

„Calcitonin gene-related peptide“ als Marker bei Clusterkopfschmerz

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Der Clusterkopfschmerz ist ein seltener primärer Kopfschmerz, der durch einseitige Kopfschmerzattacken mit trigeminoautonomen Begleitsymptomen charakterisiert ist. Das Neuropeptid „calcitonin gene-related peptide“ spielt in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes eine wichtige Rolle. Dies ist aus Studien bekannt, die CGRP-Werte in spontanen und experimentell induzierten Clusterkopfschmerz-Attacken sowie während einer Clusterkopfschmerz-Episode untersucht haben, die in dieser Arbeit vorgestellt werden.

Keypoints

  • CGRP spielt in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes eine wichtige Rolle, z.B. sind CGRP-Werte während einer spontanen und experimentell induzierten Kopfschmerzattacke erhöht.

  • Triptane als Akutmedikation können CGRP-Werte im Jugularvenenblut und in der Tränenflüssigkeit reduzieren, passend zu ihrer schmerzlindernden Wirkung.

  • Die Wirksamkeit der neuen CGRP-Antikörper ist ein weiterer Hinweis für die Bedeutung von CGRP in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes.

Der Clusterkopfschmerz ist der häufigste Kopfschmerz in der Gruppe der trigeminoautonomen Kopfschmerzerkrankungen. Typischerweise ist der Kopfschmerz streng einseitig periorbital/frontal/temporal lokalisiert und von starker bis extrem starker Intensität. Regelhaft treten auf der Seite des Kopfschmerzes trigeminoautonome Begleitsymptome wie konjunktivale Injektion, Lakrimation (am häufigsten), nasale Kongestion oder Rhinorrhö auf (vgl. Tab.1).1,2 Begleitend besteht meist eine motorische Unruhe, wie Umhergehen oder Wippen mit dem Oberkörper. Ca. 0,1% der Bevölkerung leidet an einem Clusterkopfschmerz, wobei Männer ca. 2–3 Mal häufiger betroffen sind als Frauen.

Tab 1: Diagnostische Kriterien des Clusterkopfschmerzes nach ICHD-3

Die Internationale Kopfschmerzklassifikation (ICHD-3) unterscheidet eine episodische und eine chronische Verlaufsform, wobei ca. 85% der Patienten eine episodische Verlaufsform zeigen. Das Auftreten von 1–2 Clusterkopfschmerz-Episoden/Jahr mit einer Dauer von ca. 9 Wochen ist typisch für den episodischen Clusterkopfschmerz; dazwischen sind die Patienten meist beschwerdefrei.

Ein chronischer Clusterkopfschmerz wird diagnostiziert, sofern die Kopfschmerzattacken für mindestens ein Jahr ohne Remissionsphasen von wenigstens drei Monaten andauern.2

„Calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) in der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes

„Calcitonin gene-related peptide“ (CGRP) ist ein 37 Aminosäuren langes Neuropeptid, das in 2 Isoformen – α-CGRP und β-CGRP – vorliegt. α-CGRP kommt v.a. im peripheren und zentralen Nervensystem vor, β-CGRP überwiegend im enterischen Nervensystem.3α-CGRP wird in ca. 50% der trigeminalen Neuronen exprimiert und ist an verschiedenen neuronalen und vaskulären Vorgängen beteiligt.4,5 Funktion und Wirkung beider Isoformen sind nahezu identisch, sodass im Folgenden nur von CGRP gesprochen wird. In der Pathophysiologie des Clusterkopfschmerzes nehmen der N. trigeminus und insbesondere dessen erster Ast, der N. ophthalmicus, und deren Verbindungen zum autonomen und zentralen Nervensystem eine wesentliche Rolle ein.1 Die Aktivierung des N. ophthalmicus führt zu einer perivaskulären Freisetzung verschiedener Neuropeptide, wie beispielsweise CGRP, das eine Vasodilatation, neurogene Inflammation und Sensitivierung nozizeptiver Afferenzen induziert. Periphere nozizeptive Signale werden über den N. ophthalmicus zum trigeminozervikalen Kernkomplex im Hirnstamm zurückgeleitet, der wiederum Verbindungen zu schmerzverarbeitenden Arealen im Hirnstamm, (Hypo-)Thalamus und Kortex aufweist.6 Zusätzlich kann es über Querverbindungen im Hirnstamm zu einer Aktivierung von parasympathischen Fasern kommen, die über das Ggl. sphenopalatinum zu den o.g. trigeminoautonomen Symptomen führen (sog. trigeminoautonomer Reflex).6,7

CGRP als Marker der akuten Clusterkopfschmerz-Attacke

Bereits in den 1990er-Jahren konnten erhöhte CGRP-Werte in spontanen Clusterkopfschmerz-Attacken nachgewiesen werden. In 13 Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz wurde während einer spontanen Attacke sowie 15 Minuten nach Behandlung mit Sumatriptan, Sauerstoff oder einem Opiat aus der Vena jugularis externa auf der Seite des Kopfschmerzes Blut entnommen. Während der Kopfschmerzattacke waren die CGRP-Werte im Vergleich zu gesunden Kontrollen deutlich erhöht und normalisierten sich nach Einnahme von Sumatriptan oder Sauerstoff, nicht aber nach Einnahme eines Opiats.8

In zwei weiteren Studien wurde die Wirkung von Glyceroltrinitrat in Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz untersucht.9,10 Glyceroltrinitrat kann in primären Kopfschmerzpatienten (z.B. Migräne oder Clusterkopfschmerz) einen Kopfschmerz auslösen und wird deshalb in der Forschung häufig als Modell genutzt. Patienten während einer aktiven Episode (also „in-bout“) und Patienten in Remission (also aktuell keine Kopfschmerzattacken) erhielten Glyceroltrinitrat 0,9mg sublingual und ggf. Sumatriptan 6mg subkutan als Akutmedikation. Patienten wurden nur eingeschlossen, sofern in den letzten 8 Stunden keine Kopfschmerzattacke aufgetreten war und in den letzten 18 Stunden keine Akutmedikation eingenommen worden war. Ca. 30 Minuten nach Einnahme von Glyceroltrinitrat ist eine Kopfschmerzattacke in allen „In-bout“-Patienten aufgetreten und es zeigten sich erhöhte CGRP-Werte im Jugularvenenblut, die sich nach Einnahme des Triptans wieder normalisierten. In Patienten in Remission konnte keine Kopfschmerzattacke ausgelöst und keine Veränderung der CGRP-Spiegel festgestellt werden.10 Darüber hinaus kann die intravenöse Gabe von CGRP in Clusterkopfschmerz-Patienten eine Clusterkopfschmerz-ähnliche Attacke auslösen. 32 Patienten, die mindestens 3 Stunden attackenfrei sein mussten, erhielten an zwei unterschiedlichen Untersuchungstagen entweder Placebo oder CGRP 30µg intravenös und wurden anschließend bezüglich des Auftretens eines Kopfschmerzes befragt. 8 von 9 Patienten mit aktivem episodischem Clusterkopfschmerz („in-bout“) berichteten nach CGRP-Infusion eine Clusterkopfschmerz-ähnliche Attacke mit trigeminoautonomer Begleitsymptomatik. Dahingegen konnte in Patienten in Remission keine Attacke ausgelöst werden. In der Hälfte der Patienten mit chronischem Clusterkopfschmerz trat ebenfalls eine Attacke nach CGRP-Gabe auf.11 Aus diesen Studien kann geschlussfolgert werden, dass CGRP ein guter Marker für die spontane und experimentell induzierte Clusterkopfschmerz-Attacke ist. Einschränkend muss aber erwähnt werden, dass die Bestimmung der CGRP-Spiegel im externen Jugularvenenblut durchgeführt wurde. Weitere Studien bezüglich einer weniger invasiven Nachweismethode wären wünschenswert, insbesondere für die Anwendung während einer Clusterkopfschmerz-Attacke, also des stärksten Kopfschmerzes, sollte auch auf die Machbarkeit geachtet werden.

CGRP als Marker der Clusterkopfschmerz-Episode

Aufgrund der o.g. Ergebnisse stellt sich die Frage, ob CGRP auch ein Marker der aktiven Clusterkopfschmerz-Episode sein könnte. Diese Fragestellung wurde bislang kaum untersucht, dennoch gibt es Hinweise aus früheren Studien, dass CGRP-Spiegel in kopfschmerzfreien Patienten während der aktiven Episode im Vergleich zu Patienten in Remission erhöht sind.10

In einer weiteren Studie mit 10 Patienten mit episodischem Clusterkopfschmerz konnte ebenfalls gezeigt werden, dass Patienten in einer aktiven Episode, aber kopfschmerzfrei zum Zeitpunkt der Blutentnahme, im Vergleich zur Abnahme in Remission erhöhte CGRP-Spiegel aufwiesen. In dieser Studie erfolgte die Abnahme von Jugularvenenblut vor, während und nach der Gabe von Methylprednisolon 1g/Tag für 3 Tage, das anschließend oral ausgeschlichen wurde (Beginn mit 80mg p.o. und Reduktion um 20mg jeden 2. Tag), während eine prophylaktische Behandlung mit Verapamil (Zieldosis: 420mg/Tag) begonnen wurde. Vor Abnahme des Jugularvenenbluts mussten die Patienten mindestens 4 Stunden kopfschmerzfrei sein.12

Die CGRP-Werte waren während der Behandlung mit Methylprednisolon 1g/Tag deutlich reduziert; allerdings zeigte sich ein neuerlicher Anstieg der Attackenhäufigkeit und der CGRP-Spiegel nach Reduktion der Kortisondosis. Nach zweimonatiger Kopfschmerzfreiheit (in Remission) waren die CGRP-Werte deutlich niedriger im Vergleich zu den CGRP-Werten in der aktiven Episode.12

In einer anderen Studie wurden CGRP-Werte in 18 Patienten mit episodischem (davon 9 in aktiver Episode) und in 13 Patienten mit chronischem Clusterkopfschmerz im peripheren Blut aus der Cubitalvene untersucht. Es zeigten sich signifikant höhere Werte in Patienten in Remission im Vergleich zu chronischen und episodischen Patienten in aktiver Episode.13

Die Studienergebnisse erscheinen zunächst überraschend, allerdings muss man wissen, dass in dieser Studie die letztmalige Einnahme einer Akutmedikation nicht erfragt wurde. Aus den o.g. Studien ist die Normalisierung der CGRP-Werte nach Einnahme einer Akutmedikation bekannt, insofern könnte gemutmaßt werden, dass aktive episodische („in-bout“) und chronische Patienten häufiger Akutmedikation einnehmen und dies zu verminderten CGRP-Werten in diesen Patienten im Vergleich zu Patienten in Remission geführt haben könnte.

Darüber hinaus ist die Studienlage bezüglich der CGRP-Bestimmung (v.a. Migränestudien) im peripheren Blut uneinheitlich und es stellt sich die Frage, ob erhöhte CGRP-Spiegel aufgrund des raschen Abbaus des Neuropeptids (ca. 7 Minuten im Blut) und der Verdünnung im peripheren Blut überhaupt nachweisbar sind.14,15

Eine andere Nachweismöglichkeit scheint die Messung von CGRP in der Tränenflüssigkeit zu sein, da das Auge ebenfalls durch Fasern des N. ophthalmicus innerviert wird. Fast alle CGRP-haltigen Nervenfasern, die Konjunktiva und Kornea innervieren, stammen aus dem trigeminalen Ganglion und der Beitrag durch die Tränendrüse und die Meibomdrüsen sowie (para-)sympathischen Ganglien scheint vernachlässigbar zu sein.16,17 Insofern kann angenommen werden, dass erhöhte CGRP-Werte in der Tränenflüssigkeit eine trigeminale Aktivierung darstellen könnten.18

Der Nachweis von erhöhten CGRP-Werten in der Tränenflüssigkeit konnte zuerst in interiktalen Migränepatienten erfolgen. Vorteile der CGRP-Bestimmung in der Tränenflüssigkeit sind der direktere Zugang und die höhere Konzentration.18

In einer kürzlich veröffentlichten Studie bestimmten wir CGRP in der Tränenflüssigkeit in 16 Patienten mit aktivem episodischem und in 11 mit chronischem Clusterkopfschmerz im Vergleich zu 60 Kontrollprobanden. Patienten, die in den letzten 48 Stunden keine Akutmedikation eingenommen hatten, wiesen erhöhte CGRP-Werte in der Tränenflüssigkeit im Vergleich zu Kontrollprobanden auf. Interessanterweise konnte in dieser Untersuchung kein Unterschied in den CGRP-Werten in der Tränenflüssigkeit zwischen Patienten mit aktivem episodischem und solchen mit chronischem Clusterkopfschmerz nachgewiesen werden (vgl. Abb.1). Auch in dieser Studie konnte erneut der Einfluss des Triptans bestätigt werden; so führte die Einnahme einer Akutmedikation in den letzten 48 Stunden vor Abnahme der Tränenflüssigkeit zu reduzierten CGRP-Werten vergleichbar mit denen von Kontrollprobanden. Im peripheren Cubitalvenenblut konnte kein Unterschied zwischen den Gruppen nachgewiesen werden.19

Abb. 1: CGRP-Werte in der Tränenflüssigkeit (a) und im Plasma (b) bei Patienten mit episodischem (eCH; n=10) und chronischem (cCH; n=7) Clusterkopfschmerz, die in den letzten 48h vor Abnahme der Tränenflüssigkeit keine Akutmedikation eingenommen haben, im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (Controls, n=60) (nach Kamm K et al. 2020)19

(a) Es zeigen sich signifikant erhöhte CGRP-Werte bei Clusterkopfschmerz-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (p=0,003), allerdings nicht im Vergleich zwischen den Patienten mit episodischem und chronischem Clusterkopfschmerz (p=0,364).

(b) Es fand sich kein signifikanter Unterschied in den CGRP-Werten im Plasma zwischen den Gruppen (p=0,154). Die Werte sind Mittelwert ± Standardfehler. ** <0,01; n.s.: nicht signifikant

Die Rolle des CGRP als Marker für die Clusterkopfschmerz-Episode kann nicht abschließend beurteilt werden, dennoch gibt es aus den o.g. Studien gute Hinweise, dass CGRP auch ein Marker für die Clusterkopfschmerz-Episode sein könnte. Dafür sprechen bspw. die erhöhten CGRP-Werte während der aktiven Kopfschmerzepisode im Vergleich zur Remission, aber auch die Reduktion während der Kortisoneinnahme. Passend dazu sind auch die CGRP-Antikörper in der Behandlung des episodischen Clusterkopfschmerzes wirksam.20,21

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