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Highlights vom ISTH-Kongress 2021

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Der diesjährige Kongress der International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) brachte 7000 Teilnehmer virtuell zusammen, um Forschungsergebnisse zu Problemen der Blutgerinnung bei verschiedensten Erkrankungen zu präsentieren. Hier werden herausragende Beiträge mit klinischem Bezug zusammengefasst.

Abelacimab zur Prophylaxe der venösen Thromboembolie

Faktor XI (FXI) ist Teil des intrinsischen Weges der Blutgerinnung. Der humanisierte IgG1-Antikörper Abelacimab bindet an die katalytische Domäne von FXI und stabilisiert diesen in seiner Zymogen-Konformation, sodass er durch FXIIa oder Thrombin nicht aktiviert werden kann. Eine klinische Studie verglich Abelacimab mit Enoxaparin in der Prävention von postoperativer venöser Thromboembolie (VTE) nach totaler Kniearthroplastik. Die Patienten (n=400) erhielten am Tag der Operation entweder eine einmalige intravenöse Injektion des Antikörpers oder wurden postoperativ mit Enoxaparin behandelt (40mg s.c., 1x tgl.). Der primäre Endpunkt war das Auftreten symptomatischer VTE oder Nachweis asymptomatischer tiefer Venenthrombose durch Venografie.

Abelacimab führte zu einer dosisabhängigen und lang anhaltenden Zunahme der partiellen Thromboplastinzeit; die FXI-Aktivität wurde anfangs komplett unterdrückt und kam binnen ca. 30 Tagen zurück. Das postoperative Auftreten von VTE wurde bei Dosierung von Abelacimab mit 75 und 150mg signifikant unterdrückt (VTE-Rate 4 bzw. 5% vs. 22% unter Enoxaparin, p<0,001). Blutungen unter der Therapie waren selten.

Abelacimab war somit effektiv in der VTE-Prophylaxe nach totaler Kniearthroplastik und wird nun in einer Phase-III-Studie weiter untersucht. Der Antikörper wird auch für andere Indikationen wie Vorhofflimmern entwickelt.1

Vorhersage von VTE bei Tumorpatienten

Thrombosen sind bei Krebspatienten eine häufige Komplikation. Doch es gibt für die Vorhersage ihres Auftretens keine validierten Biomarker und derzeitige Risikoscores haben nur eine moderate Genauigkeit. Das Ziel einer Studie war daher, neue Variablen zur Vorhersage von tumorassoziierter VTE zu identifizieren. Die Autoren nutzten dazu Daten einer prospektiven Kohorte von 183 Patienten mit Magen- und Lungenkrebs. Neben klinischer Information und Laborwerten wurden auch die Konzentrationen von fast 1200 Plasmaproteinen aus einer Proteomicsanalyse verwendet.

Bei rund einem Drittel der Patienten trat im Verlauf eine VTE auf, wobei der Anteil der Frauen sowie Alter, Körpergewicht, BMI und Tumorstadium in dieser Gruppe sich nicht von den Nichtbetroffenen unterschieden. Unter Verwendung von maschinellem Lernen etablierten die Autoren ein Modell, das Daten zu elf Proteinen und vier klinischen Faktoren (Bluthochdruck, Geschlecht, Alter, VTE in der Anamnese) einschloss. Der Algorithmus sagte VTE mit hoher Genauigkeit voraus (AUC 0,75), wohingegen der Khorana-Score nicht prädiktiv war (AUC 0,52).

Dieses Modell ist vielversprechend, um Krebspatienten mit hohem VTE-Risiko, die eine Thromboseprophylaxe erhalten müssen, zu identifizieren. Bevor das Modell generell empfohlen werden kann, benötigt es allerdings noch einer externen Validierung.2

Antithrombotikum mit relevantem Nutzen bei pAVK-Patienten nach Revaskularisation

Trotz der gegenwärtig verfügbaren Therapien erleidet mindestens einer von fünf Patienten mit peripherer Verschlusskrankheit (pAVK), die sich einer Revaskularisierung unterziehen, innerhalb von drei Jahren ein schweres kardiovaskuläres Ereignis, eine akute Ischämie oder Amputation von Gliedmaßen. Nun wurde der Effekt einer neuen therapeutischen Strategie – der kombinierten Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung – bei Patienten mit symptomatischer pAVK nach Revaskularisation der unteren Extremität untersucht.

In der Studie VOYAGER PAD wurden ca. 6500 Patienten zum Faktor-Xa-Inhibitor Rivaroxaban (niedrig dosiert mit 2,5mg bid) oder zu Placebo randomisiert, jeweils zusätzlich zur täglichen Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS; 100mg). Clopidogrel als weiterer Plättchenhemmer war erlaubt. Venöse und arterielle Ereignisse, die in die Beurteilung einflossen, waren Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, akute Extremitätenischämie, Majoramputation und VTE.

Über den medianen Beobachtungszeitraum von 28 Monaten betrug die Rate von erstmaligen Ereignissen bzw. aller Ereignisse 7,1 und 10,3 pro 100 Patientenjahre. Rivaroxaban reduzierte diese Raten signifikant um 24 bzw. 23% (p<0,0001 bzw. p=0,0005). Im Vergleich zur ASS-Monotherapie führt die Kombination zu einem Anstieg von leichten Blutungskomplikationen, die Rate an schweren, tödlichen und intrakraniellen Blutungen war aber nicht signifikant erhöht.

Die Studie bestätigt, dass pAVK-Patienten nach Revaskularisation der unteren Extremität ein hohes Risiko für schwere Extremitäten- und kardiovaskuläre Ereignisse tragen, und zeigt, dass die duale Inhibition mit Rivaroxaban und Plättchenhemmung eine protektive Wirkung ausübt.3

Verlängerung der Halbwertszeit von Faktor-VIII-Produkten

Faktor VIII (FVIII) zirkuliert als nicht-kovalenter Komplex mit dem Von-Willebrand-Faktor (VWF), was die terminale Halbwertszeit von FVIII begrenzt. BT200 ist ein pegyliertes Aptamer, das an die A1-Domäne des VWF bindet. Bei gesunden Probanden wurde bereits gezeigt, dass BT200 die Plasmaspiegel von VWF/FVIII zu erhöhen vermag, indem es mit der Elimination des Komplexes kompetiert.

In einer Phase-II-Studie der Medizinischen Universität Wien wurde zum einen geprüft, ob die Verlängerung der FVIII-Halbwertszeit durch BT200 die Talspiegel von infundierten FVIII-Präparaten bei Patienten mit schwerer Hämophilie A erhöht. Zum anderen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hämophilie A untersucht, ob die zirkulierende Konzentration von endogenem FVIII durch BT200 erhöht wird. In der ersten Behandlungswoche wurde BT200 dreimal mit 3mg s.c. gegeben, dann wöchentlich mit 4–9mg für insgesamt vier Wochen.

Die mediane FVIII-Aktivität stieg bei leichter Hämophilie A von 24 auf 53%, bei mittelschwerer von 3 auf 7,5%. Bei schwerer Hämophilie A stiegen die Talspiegel der FVIII-Aktivität während regelmäßiger Substitution und Prophylaxe von 0–1% auf über 15%. Die Halbwertszeiten von fünf verschiedenen FVIII-Produkten verlängerte sich um das 2- bis 7-Fache von einem Median von 11 auf 38 Stunden (p<0,01).

Die Studie zeigt somit, dass BT200 den Ceiling-Effekt, den VWF auf die Halbwertszeit von FVIII ausübt, durchbrechen kann. Dies verlängert die Halbwertszeit sowohl von endogenem als auch von substituiertem FVIII unabhängig vom verwendeten Produkt. Einmal wöchentliche Substitution bei schwerer Hämophilie A sollte dadurch in Zukunft möglich werden. Bei leichteren Formen der Hämophilie A sollte BT200 erstmals eine regelmäßige Prophylaxe durch Erhöhung der endogenen FVIII-Spiegel erlauben.4

Wirksame Gentherapie bei Hämophilie A

Das Ziel der Gentherapie bei Hämophilie A ist die stabile Expression von FVIII, um Blutungen dauerhaft zu kontrollieren, und dies bei möglichst geringer Dosis des Vektors. Beim ISTH-Kongress wurden Resultate aus zwei Studien zu Wirksamkeit und Sicherheit von Gentransfer-Vektoren bei angeborener Hämophilie A präsentiert.

Valoctocogen-Roxaparvovec fügt ein FVIII-Gen in Hepatozyten unter Verwendung eines Adeno-assoziierten Virus(AAV)-Vektors ein und führt so zur endogenen FVIII-Expression. In einer einarmigen offenen Phase-III-Studie erhielten 134 Männer mit schwerer Hämophilie A diesen Vektor in einer einmaligen Injektion.5 Die chromogene FVIII-Aktivität stieg während circa einem halben Jahr und wies nach einem Jahr im Mittel eine Zunahme von 41,9IU/dl auf. Die mittlere annualisierte Blutungsrate (ABR) sank nach Woche 4 um 84% gegenüber dem Ausgangswert; ca. 80% der Studienteilnehmer hatten danach keine Blutung mehr und nur 2% nahmen die Prophylaxe wieder auf. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählte eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase, die aber nach Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva abklang.

In der bislang größten Gentherapie-Studie bei schwerer Hämophilie A zeigte Valoctocogen-Roxaparvovec somit einen klaren Nutzen mit erhöhter endogener FVIII-Expression und signifikant reduzierten Blutungen.5

Auch der Gentransfer-Vektor SPK-8011 ist AAV-basiert und führt zur Expression von FVIII in Hepatozyten. In der am ISTH vorgestellten, noch laufenden Phase-I/II-Studie wurden damit 17 Männer mit Hämophilie A behandelt. Als Nebenwirkung trat bei fünf Patienten eine transiente Erhöhung der Lebertransaminase auf sowie bei einem eine Reaktion auf die Infusion. Bei zwei Patienten verlor sich die anfängliche FVIII-Expression, vermutlich aufgrund einer zellulären Immunantwort auf das AAV-Kapsid, die auf Immunsuppression nicht ansprach.

Bei 15 Studienteilnehmern blieb die FVIII-Expression jedoch erhalten. Von diesen konnten 11 Patienten über mehr als zwei Jahre verfolgt werden (im Median 2,8 Jahre, längstens 4 Jahre). Die FVIII-Aktivität zeigte bei diesen keine signifikante Abnahme über die Zeit und betrug rund 12% des Normalwertes. Diese Patienten stellten die prophylaktische Therapie ein und wiesen eine 91%ige Reduktion der ABR auf.

SPK-8011 zeigte somit eine akzeptable Verträglichkeit und bei 15 von 17 Patienten eine stabile FVIII-Expression, die das Absetzen der Prophylaxe erlaubte und zu einer markanten Reduktion der Blutungen führte.6

Prävention der FNAIT

Fetale und neonatale Alloimmunthrombozytopenie (FNAIT) ist eine seltene Erkrankung, bei der das Immunsystem einer Schwangeren die Thrombozyten ihres Fetus angreift, was zu schwerwiegender Morbidität und zu Mortalität des Fetus oder des Neugeborenen führen kann. Die häufigste Ursache von FNAIT ist eine fetomaternale Inkompatibilität des humanen Plättchenantigen(HPA)-1-Systems. Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung zur Prävention der FNAIT.

RLYB211 ist ein polyklonales anti-HPA-1a-IgG, das aus Hyperimmunplasma gewonnen wird und für die intravenöse Prophylaxe der FNAIT entwickelt wird. Die Anwendung von RLYB211 zielt auf die rasche Elimination von HPA-1a-positiven Blutplättchen aus der Zirkulation schwangerer Frauen, um die Alloimmunisierung der Mutter zu verhindern und damit das Risiko für FNAIT im Fetus zu beseitigen. Ziel einer noch laufenden klinischen Studie ist die Bestimmung der Dosis von RLYB211, die die Elimination von HPA-1ab-positiven Thrombozyten, die in gesunde männliche HPA-1bb-Probanden transfundiert wurden, signifikant beschleunigt.

Die Probanden einer ersten Kohorte erhielten eine einmalige Dosis von 1000IU RLYB211 oder Placebo. Die Behandlung führte zu einer stark erhöhten Eliminationsrate der HPA-1ab-positiven Thrombozyten um einen Faktor 200, mit einer Reduktion der Halbwertszeit auf 0,32 Stunden nach RLYB211-Gabe gegenüber 65,29 Stunden mit Placebo (p<0,001).

Die Studie erbrachte somit „proof-of-concept“ für die Fähigkeit von Anti-HPA-1a-Antikörpern, nicht kompatible HPA-1a-positive Plättchen schnell und vollständig zu eliminieren.7

1 Verhamme P et al.: Abelacimab for prevention of venous thromboembolism. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #LB01.2 2 Zwicker J et al.: Personalized cancer-associated thrombosis risk assessment: integration of plasma proteomics, clinical characteristics, and machine learning. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #OC23.1 3 Berkowitz SD et al.: Prevention of arterial and venous vascular events in symptomatic peripheral arterial disease patients after lower extremity revascularization in the VOYAGER PAD trial: Dual anticoagulant/antiplatelet regimen vs antiplatelet therapy alone. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #LB01.1 4 Ay C et al.: The VWF-A1 domain binding aptamer BT200 prolongs the half-lives of different factor VIII (FVIII) products in patients with severe hemophilia A and increases FVIII levels in non-severe hemophilia A. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #LB02.1 5 Ozelo CM et al.: Efficacy and safety of valoctocogene roxaparvovec adenoassociated virus gene transfer for severe hemophilia A: Results from the Phase 3 GENEr8-1 trial. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #OC 26.1 6 George LA et al.: Phase I/II trial of SPK-8011: stable and durable FVIII expression after AAV gene transfer for hemophilia A. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #OC67.2 7 Geisen C et al.: Rapid and complete clearance of HPA 1a mismatched platelets in a human model of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia by a hyperimmune plasma derived polyclonal Anti HPA 1a antibody. Res Pract Thromb Haemost 2021; 5 (Suppl 1): #PB0969

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