NSCLC auf dem ESMO-Kongress:

Oft zeigt die Erfahrung im klinischen Alltag bereits Trends auf, die noch nicht mit Studiendaten untermauert werden können. Auf dem ESMO-Kongress 2022 wurden nun einige Studien vorgestellt, die die Praxiserfahrung von Onkolog*innen in der Therapie des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) auch auf eine wissenschaftlich-empirische Basis heben.

In einem Interview mit JATROS sprach OA Dr. Maximilian Hochmair über seine diesjährigen Highlights des ESMO-Kongresses. In diesem Artikel fassen wir für Sie die wichtigsten Informationen zusammen.

CodeBreaK 200: positiv in allen Endpunkten

Wie auch die anderen CodeBreaK-Studien untersuchte die Phase-III-Studie CodeBreaK 200 die Wirkung von Sotorasib bei Patient*innen mit NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation.¹ Der KRAS-G12C-Inhibitor wurde gegen Docetaxel getestet, nachdem zuvor bereits eine Chemoimmuntherapie durchgeführt worden war. Die Zulassung von Sotorasib basierte bisher nur auf einarmigen Studien.

Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigte sich bei einem Follow-up nach 17,7 Monaten statistisch signifikant verlängert (HR: 0,66 [95% CI: 0,51–0,86; p=0,002]). Nach einem Jahr lag die PFS-Rate bei 24,8% vs. 10,1% im Docetaxel-Arm (Abb. 1). Auch in Bezug auf die Gesamtansprechrate (ORR) und die Lebensqualität waren die Ergebnisse positiv.

Laut Dr. Hochmair bestätigen diese Ergebnisse die Erfahrungen in der täglichen Praxis. Sotorasib kann weiterhin guten Gewissens bei Patient*innen mit NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation eingesetzt werden. Auf KRAS-G12C-Mutation sollte weiterhin mit „next-generation sequencing“ (NGS) getestet werden.

IPSOS: neue Erkenntnisse für unfitte Patient*innen

In der Phase-III-Studie IPSOS erhielten Patient*innen mit lokal fortgeschrittenem NSCLC ohne Treibermutationen, die aufgrund von Komorbiditäten oder ECOG-Performance-Status (≥2) in der Erstlinientherapie nicht platintauglich waren, entweder Atezolizumab oder eine Chemotherapie (Gemcitabin oder Vinorelbin).²

Mit dieser Aufstellungging die Studie einer Frage auf den Grund, die häufig im klinischen Alltag aufkommt: Sollten schwache, nicht platintaugliche Patient*-innen auch bei unpassender PD-L1-Expression mit Immuntherapie oder doch eher mit Chemotherapie behandelt werden?

Unabhängig von der PD-L1-Expression zeigten Patient*innen in der IPSOS-Studie im Atezolizumab-Arm im primären Endpunkt Gesamtüberleben eine statistisch signifikante Verlängerung (OS; HR: 0,78; 95% CI: 0,63–0,97; p=0,028). Auch beim PFS, ORR und der Dauer des Ansprechens (DOR) konnten Vorteile festgestellt werden (Tab.1). Unerwartete UAW traten nicht auf.

Somit verfestigt sich mit Atezolizumab eine neue Therapieoption bei weniger fitten Patient*innen.

CANOPY-A: Stopp für Canakinumab

Rundum negativ, aber dennoch ein Highlight: In der CANOPY-A-Studie konnte nachgewiesen werden, dass der postoperative Einsatz von adjuvantem Canakinumab bei komplett reseziertem NSCLC und nach adjuvanter platinbasierter Chemotherapie und Bestrahlung nicht zielführend ist.³

Bei über 600 Patient*innen pro Arm zeigte sich der monoklonale Antikörper dem Placebo in keinem der Endpunkte überlegen. Diese Ergebnisse widersprachen der Hoffnung, dass sich ein in der CANTOS-Studie beobachteter positiver Einfluss auf die NSCLC-Progression auf die IL-1-beta-Inhibition des Wirkstoffs zurückführen und reproduzieren lässt.⁴

In anderen CANOPY-Studien erbrachte Canakinumab auch gegenüber Docetaxel und Immuntherapie keinen Vorteil. Es sollte also unter den genannten Umständen aus dem therapeutischen Repertoire für NSCLC entfernt werden.

APPLE: effizienter Wechsel aufOsimertinib

In der randomisierten, dreiarmigen Phase-II-Studie APPLE erhielten Patient*innen mit NSCLC mit EGFR-T790-Mutation in der Erstlinientherapie Osimertinib (Arm A) oder wurden bei Krankheitsprogression von Gefitinib auf Osimertinib umgestellt (Arm B und C).⁵

Im Arm B wurde die Progression durch zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nachgewiesen oder durch RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) eingestuft, im Arm C wurde die Progression ausschließlich durch RECIST ermittelt. Trotz kleiner Population sind die Ergebnisse dieser Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer gespannt erwartet worden.

Der primäre Endpunkt von Arm B war das PFS unter Osimertinib nach 18 Monaten (PFSR-OSI-18, Abb. 2). Es betrug im Arm B 67,2% (84% CI: 56,4–75,9%) vs. 53,5% (84% CI: 42,3–63,5%) im Arm C, mit einem medianen PFS von 22 Monaten (95%CI: 18,6–NR) vs. 20,2 Monate (95%CI: 14,6–35,0).

Auch wenn es bei der PFS-OSI-18-Rate zwischen Arm B und Arm C keinen signifikanten Unterschied gibt, ist in Arm B ein Trend zu erkennen. Bei der ORR war ebenfalls nur ein leichter Trend im Arm B zu identifizieren.

Bereits von den Ergebnissen der APPLE-Studie unterstützt wird die Überwachung des T790M-Status mittels ctDNA bei Therapieentscheidungen bei Patient*innen mit fortgeschrittenem NSCLC und EGFR-Mutation. Diese Strategie konnte 17% der Patient*innen mit molekularer Progression noch vor RECIST identifizieren, was zu einem früheren Wechsel zu Osimertinib führte. Der Wechsel erbrachte klinisch relevant verlängerte PFS- und OS-Raten.

Dr. Hochmairs klinischer Alltag zeigt ihm, dass Patient*innen, die nach Therapie weiterhin ctDNA-positive Flüssigbiopsien haben, eigentlich eine zusätzliche Therapie bräuchten. In einer Nachfolgestudie zur APPLE-Studie sollen nun bei fehlender ctDNA-Freiheit im Arm B zusätzlich Carboplatin und Pemetrexed verabreicht werden. Um dieses Schema auch in der Praxis etablieren zu können, werden die Ergebnisse sehnlich erwartet.

Kleinere Glanzlichter

Vier weitere Studien werden von Dr. Hochmair als erwähnenswert eingestuft.

Stop & go: Nivolumab + Ipilimumab

Die Phase-III-Studie IFCT-1701 zu NSCLC im Stadium IV wurde mit einem interessanten Konzept präsentiert. Ihre Ergebnisse waren leider wegen eines vorzeitigen Studienabbruchs nicht auswertbar.

Sie beschäftigte sich jedoch mit der praxisrelevanten Frage, ob eine Gabe von Nivolumab plus Ipilimumab für sechs Monate und eine mögliche Reinduktion bei Progression einer fortgesetzten Gabe von über sechs Monaten unterlegen ist.⁶ Ein Zwischenergebnis zeigte einen nicht signifikanten Vorteil in PFS und OS bei Patient*innen mit einer Pause nach sechs Monaten.

Empfehlung für Pembrolizumab + Chemotherapie

Die Studien KEYNOTE-189 und KEYNOTE-407 wurden mit je einem 5-Jahres-Update zur Therapie mit Pembrolizumab + Chemotherapie beim NSCLC vorgestellt. KEYNOTE-189 untersuchte die Kombination beim Nicht-Plattenepithelkarzinom, KEYNOTE-407 beim Plattenepithelkarzinom.^{7, 8}

Beide Studien erbrachten, dass die Gabe von Pembrolizumab + Chemotherapie bei beiden Entitäten im Stadium IV eine sinnvolle Herangehensweise darstellt. So lag in der KEYNOTE-189-Studie das mediane OS bei 22 Monaten (95% CI: 19,5–24,5) für Pembrolizumab + Chemotherapie und bei 10,6 Monaten (95% CI: 8,7–13,6) für Placebo + Chemotherapie. In der KEYNOTE-407-Studie lagen diese Werte bei 17,2 Monaten vs. 11,6 Monate.

Hohe Effektivität für Trastuzumab Deruxtecan

Die verblindete, randomisierte Phase-II-Studie DESTINY-Lung02 zu Trastuzumab Deruxtecan bei Patient*innen mit NSCLC mit HER2-Mutation zeigte in ihren Interimsresultaten, dass die Kombination in später Linie hocheffektiv ist.⁹

Bisher ist in Hinblick auf Lebensqualität und unerwünschte Nebenwirkungen am ehesten eine Dosierung von 5,4mg pro m² zu empfehlen.

Tepotinib geeignete Ergänzung zu Osimertinib

Die INSIGHT-2-Studie untersuchte die Therapie mit Tepotinib + Osimertinib beim NSCLC mit MET-Amplifikation nach Osimertinib-Versagen in der ersten Therapielinie. Eine Remissionsrate von über 50% und eine sehr lange Ansprechdauer machen die Kombination zu einer zukünftigen Option.¹⁰

Die ORR lag bei 54,5% bei Patient*-innen mit ≥9 Monaten Follow-up (n=22) und bei 45,8% bei Patient*innen mit ≥3 Monaten Follow-up (n=48, Tab. 2). Dass 15–30% aller Patient*innen nach Osimertinib-Versagen sowohl bei FISH- als auch bei NGS-Testung eine MET-Amplifikation zeigen, macht diese Ergebnisse umso relevanter. Die DOR liegt bei sechs Wochen, mehr als die Hälfte der Patient*innen zeigten auch nach sechs Monaten noch ein Ansprechen.

Da beide Wirkstoffe in Österreich bereits separat zugelassen sind, besteht die Hoffnung, dass sie bald in Kombination in die Praxis eingeführt werden können. Eine Übersicht über Osimertinib, Tepotinib und weitere MET-Inhibitoren bietet die Tabelle 3.

Quellen:

Literatur: