Gestion thérapeutique et avancées en matière de séquençage

Le congrès ESMO Breast Cancer 2026, qui s’est tenu à Berlin du 6 au 8 mai, a réuni près de 3700 participant·es issu·es d’une centaine de pays. Les résultats d’études, qui ont fait l’objet de discussions tant sur place qu’en ligne, ont notamment mis en lumière les options dans le traitement personnalisé du cancer du sein précoce, ainsi que l’importance des séquences de conjugués anticorps-médicament (ADC) dans le cadre d’un cancer métastatique.

Étude PHERGain-2: inhibition adjuvante de HER2 adaptée à la pCR

L’étude de phase II PHERGain a examiné une stratégie de désescalade néoadjuvante sans chimiothérapie chez les patient·es atteint·es de cancer du sein précoce (EBC) HER2+. La réponse métabolique au traitement néoadjuvant par le trastuzumab et le pertuzumab (HP) a été évaluée par TEP au 18F-FDG. 37,9% des patient·es ayant répondu au traitement ont obtenu une rémission pathologique complète (pCR) et, au bout de trois ans, 94,8% ne présentaient aucune maladie invasive.^1,2 Une pCR a été observée plus fréquemment en cas d’expression élevée d’HER2 (score IHC 3+) qu’en cas d’expression plus faible.

L’étude PHERGain-2 a été menée dans le but d’évaluer une stratégie de désescalade adaptée à la pCR associant l’HP et l’ADC trastuzumab emtansine (T-DM1) chez des patient·es rigoureusement sélectionné·es atteint·es d’EBC HER2 fortement positif (IHC 3+) sans atteinte ganglionnaire. Avant la résection chirurgicale, l’HP a été administré pendant huit cycles, avec ou sans hormonothérapie (ET). Par la suite, les patient·es ont reçu l’un des trois schémas adjuvants sur dix cycles, en fonction de l’obtention d’une pCR et du statut ganglionnaire. Le critère d’évaluation primaire de sécurité était une diminution de la qualité de vie liée à la santé (HRQoL) d’au moins 10% un an après le début du traitement néoadjuvant, selon le questionnaire EORTC QLQ-C30. Llombart Cussac et al. ont présenté les résultats de l’HRQoL lors du congrès ESMO Breast Cancer 2026.³

Au total, 391 patient·es ont pu être opéré·es. Près de 60% ont obtenu une pCR et ont donc été classé·es dans la cohorte A (n=236), qui a reçu un traitement adjuvant par l’HP. La cohorte B, présentant une maladie résiduelle (ypN0[i+], ypN0[mol+], ypN1mi), comptait 148 personnes, tandis que la cohorte C, définie comme présentant une atteinte ganglionnaire (ypN1-N3), en comptait 7. Le T-DM1 a été utilisé dans la cohorte B et une chimiothérapie plus T-DM1 dans la cohorte C. Le statut des récepteurs hormonaux (HR) ainsi que la taille de la tumeur (T1 par rapport à T2) n’ont pas eu d’incidence sur les taux de pCR.

Au bout d’un an, l’HRQoL avait diminué de ≥10% chez 42,8% des patient·es de la population totale, le groupe HR+ présentant une tendance à une baisse plus marquée par rapport au groupe HR- (45,2 par rapport à 36,1%; p=0,11), ce qui s’explique probablement par l’administration complémentaire d’une ET. Dans le groupe n’ayant obtenu aucune pCR, on a observé une diminution plus marquée de l’HRQoL par rapport au groupe ayant obtenu une pCR; cela reflète probablement l’effet de l’intensification du traitement (T-DM1±chimiothérapie) (Fig.1).

La proportion de patient·es présentant une diminution de l’HRQoL était significativement plus faible dans la cohorte A par rapport aux cohortes B et C (37,3 par rapport à 51,9%; p=0,0052). Comme l’ont souligné les auteur·es, la stratégie sans chimiothérapie adaptée à la réponse, qui a montré un taux de pCR encourageant dans cette étude, pourrait contribuer au traitement personnalisé chez des patient·es à faible risque sélectionné·es.

Giredestrant±triptoréline en préménopause

Le traitement de référence par suppression de la fonction ovarienne (OFS) et ET établi chez les patientes préménopausées atteintes d’EBC à récepteurs d’œstrogènes (ER) positifs est associé à des toxicités importantes; l’adhésion au traitement par des analogues de la GnRH pose également problème, en particulier chez les patientes plus jeunes. Les dégradeurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERD) pourraient permettre de réduire les toxicités associées à l’OFS. C’est pourquoi l’étude randomisée en ouvert PREcoopERA, portant sur la fenêtre d’opportunité, a cherché à déterminer si le SERD giredestrant associé à la triptoréline (G+T; n=82) produisait un effet antiprolifératif supérieur à celui de l’anastrozole associé à la triptoréline (A+T; n=42) chez des patientes préménopausées atteintes d’EBC HR+/HER2- opérable et présentant un indice Ki67 ≥10%.⁴ En outre, la non-infériorité d’une monothérapie par le giredestrant (G; n=80) par rapport au traitement par G+T a été évaluée.

Le critère d’évaluation primaire de l’étude PREcoopERA était la variation de l’indice Ki67, mesurée par rebiopsie, après quatre semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales. On a en effet constaté une réduction substantielle dans les trois groupes. Dans l’ensemble, le traitement par G+T a produit l’effet antiprolifératif le plus important; la réduction de 79,6% de l’indice Ki67 n’était toutefois pas statistiquement significative par rapport à celle observée sous A+T (-73,7%) (p=0,18). Le G en monothérapie (-68,2%) n’a pas démontré de non-infériorité par rapport au G+T. L’expression des ER a diminué de plus de 50% tant sous G que sous G+T; dans le groupe sous G, on a observé une corrélation modérée avec la variation de l’indice Ki67, ce qui suggère une activité «on-target» du giredestrant. Comme l’ont résumé les chercheur·ses, le giredestrant, utilisé en monothérapie ou en association avec la triptoréline, présente une activité biologique chez les femmes préménopausées.

Surveillance du ctDNA dans l’EBC HR+/HER2-

Selon certaines études, la détection d’ADN tumoral circulant (ctDNA) pendant l’ET adjuvante permet de prédire les récidives avec une grande précision.^5–7 Dans le cadre de l’étude prospective randomisée TRAK-ER en cours, les patient·es atteint·es d’EBC HR+/HER2- présentant des caractéristiques de haut risque font l’objet d’une surveillance du ctDNA pendant l’ET adjuvante. Les tests sont effectués tous les trois mois pendant trois ans à l’aide de tests personnalisés du ctDNA. Une stadification est réalisée en cas de détection de ctDNA. Lors du congrès ESMO Breast Cancer 2026, Cunningham et al. ont présenté les résultats de 901 patient·es.⁸

Du ctDNA a pu être détecté dans 1,9% des échantillons et chez 11,6% des patient·es. Les tests initiaux ont montré une positivité du ctDNA de 5%; à partir du troisième mois, ce taux atteignait en moyenne 1,3% (p<0,001). Dans le groupe ayant uniquement présenté une positivité du ctDNA lors de tests ultérieurs, des récidives détectables ont été observées dans 26,2% des cas. Le niveau de la fraction allélique lors de la détection de ctDNA présentait une corrélation directe avec le risque de récidive, ce qui souligne l’importance de l’utilisation de tests sensibles. De même, on a observé une association entre la positivité du ctDNA et le statut pathologique des ganglions lymphatiques (Fig.2). Le ctDNA a été détecté plus fréquemment en cas de tumeurs de stade IIIC (par rapport aux stades IIA-IIIB) et de tumeurs de grade G2/3 (par rapport au grade G1). La taille de la tumeur et le statut ménopausique ne présentaient en revanche aucune corrélation avec le taux de détection. Dans l’ensemble, ces résultats démontrent la faisabilité d’une surveillance du ctDNA.

Étude C-TRAK-TN: test basé sur le tissu tumoral par rapport à sans tissu tumoral

Contrairement aux tests du ctDNA, qui sont personnalisés sur la base du tissu tumoral, les tests du ctDNA sans tissu tumoral ne nécessitent aucun séquençage de la tumeur primitive. Ils peuvent contribuer à simplifier le flux de travail, car le même test est utilisé pour tous·tes les patient·es. L’étude prospective C-TRAK-TN a comparé ces deux approches dans le cadre du cancer du sein triple négatif (TNBC) précoce, à risque modéré ou élevé et avec maladie résiduelle, après une chimiothérapie néoadjuvante.⁹ Les tests du ctDNA ont été réalisés tous les trois mois à partir de la fin du traitement.

Un taux de concordance élevé de 95,2% a été observé entre les deux tests. Chez 30,8% des patient·es, le ctDNA a été détecté à l’aide des deux tests. Cette détection a eu lieu au même moment dans 68,2% des cas, tandis que le test basé sur le tissu tumoral a donné un résultat positif en premier dans 29,3% des cas et le test sans tissu tumoral a donné un résultat positif en premier dans 2,4% des cas. Toutefois, les intervalles entre la détection du ctDNA et la récidive ne différaient pas entre les deux stratégies (7,1 mois avec le test basé sur le tissu tumoral par rapport à 7,6 mois avec le test sans tissu tumoral; p=0,154). Douze mois après la fin du traitement, les taux de détection de ctDNA s’élevaient à 33,2 par rapport à 29,0% (p=0,753). Ces résultats plaident en faveur de l’utilisation de tests sans tissu tumoral dans les études cliniques, en particulier lorsque l’on ne dispose d’aucun tissu tumoral.

ADC dans le cadre d’un cancer métastatique

L’ADC patritumab deruxtecan (HER3-DXd) en monothérapie a été évalué dans le cadre d’une étude de phase II menée chez des patient·es atteint·es de cancer du sein métastatique (MBC).¹⁰ La partie A de l’étude incluait des personnes atteintes de MBC HR+/HER2- (n=28) ou de TNBC métastatique (mTNBC; n=20), n’ayant jamais reçu de traitement par un inhibiteur de la topoisomérase I. Dans la partie B, deux groupes de 20 patient·es chacun, présentant les mêmes caractéristiques tumorales, avaient déjà reçu un traitement préalable par un ADC. La partie Z portait sur une cohorte de personnes atteintes de MBC HER2+ ayant présenté une progression sous T-DXd (n=21).

L’analyse a mis en évidence, dans la partie A, une activité cliniquement significative du HER3-DXd, avec des taux de réponse globale de 39,3% dans le MBC HR+/HER2- et de 25% dans le mTNBC (Tab. 1). 45% des patient·es ont suivi le traitement pendant au moins six mois. En revanche, l’efficacité du HER3-DXd après pré-exposition à la topoisomérase I dans les parties B et Z était limitée, quel que soit le moment du traitement préalable par un ADC. Dans ce groupe, seuls 8 et 5% des participant·es, respectivement, ont pu être traité·es par le médicament à l’étude pendant ≥6 mois. Le profil de sécurité du HER3-DXd était conforme aux données connues. Aucun signe de toxicité cumulative n’a été observé après un traitement préalable par un ADC. HER3-DXd fait actuellement l’objet d’une étude menée chez des patient·es n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteint·es de MBC HR+/HER2-, après progression sous ET et inhibiteur de CDK4/6 en première ligne.

L’étude de phase II à un bras SATEEN, qui a évalué l’association sacituzumab govitecan (SG) plus trastuzumab chez des patient·es atteint·es de MBC HER2+ ayant déjà reçu du T-DXd, n’a donné aucun résultat positif.¹¹ Dans le groupe de 27 patient·es, le taux de réponse objective n’était que de 3,7% et le taux de bénéfice clinique s’élevait à 14,8% sur ≥18 mois. La survie sans progression médiane était de 2,3 mois et la survie globale de 9,2 mois. C’est pourquoi l’étude a été interrompue au moment de l’analyse intermédiaire. Des analyses de biomarqueurs sont en cours afin d’identifier les mécanismes de résistance liés aux séquences d’ADC et de fournir des données permettant d’élaborer des stratégies thérapeutiques efficaces après une exposition à un ADC.

Besoin d’informations des jeunes survivant·es du cancer

Dans la pratique, le besoin d’informations spécifiques des adolescent·es et des jeunes adultes atteint·es de cancer du sein n’est souvent pas suffisamment pris en compte. L’étude multicentrique randomisée YES a évalué l’efficacité du programme d’intervention YES chez les jeunes survivant·es du cancer du sein. Ce programme mobile comprend la mise à disposition d’informations, de ressources et d’un accompagnement, sur la base d’un suivi électronique des «patient-reported outcomes» (PRO) effectué à intervalles mensuels, d’une plateforme de journal de bord et d’un espace de chat. L’étude a porté sur des femmes âgées de 15 à 39 ans, dont le traitement actif remontait à moins de trois ans et qui ne présentaient aucun signe de récidive. Comme cela a déjà été démontré, le programme YES a permis une amélioration de la qualité de vie générale et spécifique au cancer ainsi que des symptômes pénibles au bout de six mois par rapport à la prise en charge de référence.¹²

Lors du congrès ESMO Breast Cancer 2026, Rosenberg et al. ont présenté une analyse secondaire prévue portant sur l’effet de l’intervention sur le besoin d’informations dans 17 domaines (p.ex. effets à long terme du traitement anticancéreux, peur des récidives, soucis financiers, risque familial de cancer, alimentation, activité physique, sevrage tabagique).¹³ Il existait un besoin d’informations substantiel dans les deux groupes au début de l’étude. Celui-ci avait diminué de manière significative dans le groupe de traitement pour tous les domaines au bout de neuf mois, à l’exception du sevrage tabagique. Dans le groupe de contrôle, des effets significatifs ont également été observés pour dix des 17 domaines, mais ceux-ci étaient systématiquement moins marqués que dans le groupe de traitement. Ces résultats confirment l’importance du modèle YES en tant qu’outil d’accompagnement pour les survivant·es du cancer.

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