La dermato-oncologie au fil du temps

Dans le cadre du 22e congrès de l’European Association of Dermato-Oncology (EADO) s’étant tenu du 23 au 25 avril 2026 à Prague et en ligne, plus de 1500 participant·es se sont informé·es sur les dernières avancées en dermato-oncologie. Les discussions ont notamment porté sur les nouvelles options thérapeutiques dans le cas du mélanome avec métastases cérébrales et dans le traitement du carcinome à cellules de Merkel.

Mélanome malin

Diminution future du nombre de cas

D’un point de vue de l’épidémiologie, si l’incidence des mélanomes continue certes d’augmenter en Europe, on peut toutefois s’attendre à une stabilisation à très long terme, puis à une diminution.¹ Cette tendance ne devrait toutefois s’imposer qu’aux alentours de l’année 2050, comme l’a indiqué le Prof. Dr méd. Claus Garbe, de la Clinique universitaire de dermatologie de l’Université Eberhard Karl de Tübingen, dans son exposé.² Dès le début du nouveau millénaire, on a constaté une stabilisation, voire une diminution, du nombre de cas en Australie et en Nouvelle-Zélande.^1,3 Aux États-Unis, les courbes se sont également stabilisées un peu plus tard, de sorte qu’une réduction est à prévoir à partir de 2030 environ.

Nivolumab/relatlimab dans le traitement des métastases cérébrales actives

Malgré la prévalence élevée des métastases cérébrales, les patient·es atteint·es de mélanome présentant des métastases cérébrales actives sont souvent exclu·es des études cliniques.⁴ Cela a également été le cas dans l’étude RELATIVITY-047, dans laquelle le traitement de première ligne combinant le nivolumab plus l’anticorps anti-LAG-3 relatlimab a démontré sa supériorité par rapport au nivolumab en monothérapie dans le cadre d’un cancer métastatique.⁵ C’est pourquoi l’étude de phase II BLUEBONNET en cours a été initiée afin d’évaluer spécifiquement la combinaison nivolumab/relatlimab chez les patient·es présentant des métastases cérébrales actives. Lors du congrès de l’EADO, Burton et al. ont exposé l’analyse intermédiaire prévue portant sur 21 participant·es.⁶

La plupart présentaient 1 à 3 métastases cérébrales.

La combinaison nivolumab/relatlimab a montré une activité préliminaire prometteuse. La réponse objective intracrânienne, composée de rémissions complètes (CR) et partielles (PR), constituait le critère d’évaluation primaire, lequel a été atteint par la moitié des 20 personnes évaluables (Tab. 1). Une CR a été observée dans 30% des cas. Cinq patient·es ont subi une craniotomie; dans deux cas, l’examen histologique n’a révélé aucun tissu tumoral viable. Le schéma thérapeutique s'est révélé très bien toléré, sans donner lieu à de nouveaux signaux de sécurité. Les effets secondaires les plus fréquents étaient les réactions liées à la perfusion, les éruptions cutanées, la fatigue et le prurit. Les auteur·es ont plaidé pour que les métastases cérébrales actives ne soient plus considérées à l’avenir comme un critère d’exclusion dans les études.

Mise à jour des directives de l’EADO et de l’ESMO

Le Prof. univ. Dr méd. Christoph Höller, de la clinique universitaire de dermatologie de l’Université de médecine de Vienne, a fait référence aux dernières mises à jour des directives sur le mélanome publiées par l’EADO/EDF/EORTC et l’ESMO, toutes deux parues en 2025.^7–9 Des modifications par rapport aux dernières versions datant respectivement de 2022 et 2019 concernent notamment la biopsie du ganglion sentinelle.^10,11 Selon les directives de l’EADO, les biopsies sont désormais envisagées lorsque le diamètre de la tumeur est ≥1,0 mm ou ≥0,8 mm et qu’il existe des facteurs de risque histologiques supplémentaires. Les directives de l’ESMO préconisent d’envisager une biopsie pour les tumeurs pT1a uniquement dans des conditions spécifiques (p.ex. 3 mitoses/m²). Il convient généralement d’envisager des biopsies au stade pT1b, tandis qu’elles ne sont pas absolument nécessaires aux stades T3b, T4a et T4b si les patient·es sont éligibles à un traitement adjuvant.

En ce qui concerne les mélanomes résécables, des données issues d’études adjuvantes ont été recueillies ces dernières années, ce qui explique pourquoi les deux directives suggèrent désormais le recours à des traitements adjuvants dès les stades IIB–C. Il ne s’agit toutefois pas d’une recommandation forte, comme l’a souligné C. Höller. Les directives de l’ESMO préconisent l’administration adjuvante de la combinaison dabrafénib/tramétinib dans le cas d’un mélanome avec mutation BRAF^V600E, mais pas dans le cas de mutations BRAF^V600K. Au stade métastatique et en cas de maladie non résécable de stade III, les deux directives mentionnent l’immunothérapie comme stratégie de première intention et indiquent la possibilité d’un traitement préliminaire par des inhibiteurs de BRAF/MEK pendant 6 à 12 semaines avant l’immunothérapie. Pour ce dernier point, le grade des recommandations est toutefois faible.

Les prochaines mises à jour porteront notamment sur les marges de sécurité à respecter pour les mélanomes plus épais, à l’ère des traitements efficaces, ainsi que sur les nouveaux biomarqueurs (profils d’expression génique, profils immunohistochimiques). De même, les données issues d’études portant sur les traitements (néo)adjuvants, ainsi que sur les anticorps anti-PD-1 innovants, les anticorps anti-LAG-3 et les formulations par voie sous-cutanée d’anticorps anti-PD-1, vont transformer le paysage thérapeutique.

Carcinome épidermoïde de la peau: traitement intratumoral

L’étude de phase II DUNCAN a évalué l’administration intratumorale de daromun, une préparation à base de deux molécules de fusion anticorps-cytokine L19IL2 et L19TNF, dans le carcinome épidermoïde (SCC) de la peau ou le carcinome basocellulaire (BCC) localement avancé à haut risque. Ces patient·es ne pouvaient pas bénéficier d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie, ou bien ont refusé ces traitements. Le daromun a donc été injecté dans les lésions une fois par semaine pendant quatre semaines consécutives. Au bout de 50 jours, une résection chirurgicale était envisageable. Le critère d’évaluation primaire était la meilleure réponse globale objective. Lors du congrès 2026 de l’EADO, Eigentler et al. ont présenté les résultats concernant la cohorte atteinte de SCC.¹² Dans ce groupe, 20 personnes étaient évaluables en termes de sécurité et 16 en termes d’efficacité.

La moitié des patient·es ont répondu au traitement, la majorité ayant obtenu une CR (43,7%; Tab. 2). Une rémission pathologique complète (pCR) a été obtenue dans 62,5% des cas; dans la plupart des cas, il a donc été possible de renoncer à une résection chirurgicale. Un seul des huit patient·es ayant répondu au traitement a présenté une progression de la maladie au cours du suivi sur près de 25 semaines. Le traitement local par le daromun a présenté un profil de toxicité maîtrisable, avec des événements de grade principalement faible. Les effets secondaires les plus fréquents observés étaient des réactions locales au site d’injection, de la fièvre et des frissons. Des études pivot en cours évaluent l’efficacité du daromun dans les mélanomes et les carcinomes non mélanocytaires.

Données à long terme sur le sonidégib dans le BCC

Le sonidégib, un inhibiteur de la voie Hedgehog, est disponible dans l’UE pour le traitement des adultes atteint·es de BCC localement avancé ne pouvant bénéficier d’une intervention chirurgicale ou d’une radiothérapie.¹³ Les résultats finaux de l’étude de sécurité post-autorisation multinationale NISSO confirment l’efficacité et la sécurité du sonidégib à 200 mg/j dans la pratique clinique, le groupe traité conformément à l’autorisation (n=309) comprenant une population atteinte du syndrome de Gorlin-Goltz (n=40).¹⁴ Il s’agit à ce jour de la plus vaste étude en vie réelle portant sur le sonidégib; elle a par ailleurs inclus le plus grand groupe atteint du syndrome de Gorlin-Goltz. Le recrutement s’est déroulé en Allemagne, en Suisse, en Italie et en Espagne.

Par rapport à l’étude BOLT, qui a servi de base à l’autorisation, l’analyse a révélé des taux d’effets indésirables liés au traitement plus faibles pour un profil de sécurité comparable; les seules exceptions concernaient la dysgueusie et la fatigue, qui présentaient des taux similaires.^14,15 Les toxicités se sont généralement manifestées au cours des trois à six premiers mois et ont, pour la plupart, été classées comme ayant un grade faible. L’analyse de l’efficacité a mis en évidence une réponse solide et durable. Au total, des rémissions ont été observées dans 65% des cas. Dans le groupe atteint du syndrome de Gorlin-Goltz, le taux de réponse globale (ORR) a même atteint 75%. Une CR a été constatée dans 25 et 29,2% des cas, respectivement. Le délai médian jusqu’à l’obtention de la meilleure réponse était de 11,5 et 16 mois, respectivement. Comme l’a souligné l’intervenant, une PR initiale peut évoluer à long terme vers une CR.

En ce qui concerne la durée médiane de la réponse ainsi que la survie sans progression, la médiane n’avait pas encore été atteinte dans les deux groupes. Le délai médian entre l’arrêt du traitement et le début du traitement suivant était de 37,9 mois dans la population globale. Il n’avait pas encore été atteint au sein du groupe présentant un syndrome de Gorlin-Goltz.

Carcinome à cellules de Merkel

CARTA: traitement de deuxième ligne dans le cadre d’un cancer métastatique

Comme on le sait, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI) sont utilisés comme traitement de première ligne dans le carcinome à cellules de Merkel (MCC) métastatique ou non résécable. Chez les patient·es ne présentant aucune réponse (durable), le traitement de deuxième ligne optimal fait l’objet d’un débat. L’une des rares études prospectives sur le traitement de deuxième ligne est une étude randomisée de phase II portant sur le nivolumab/ipilimumab, avec ou sans radiothérapie, dans laquelle les métastases n’ont pas toutes été irradiées chez chaque patient·e.¹⁶ On a cherché à déterminer si la radiothérapie limitée entraînait un effet abscopal, c’est-à-dire une action antitumorale systémique, ce qui n’a pas été le cas. Avec ou sans radiothérapie, l’ORR s’élevait à 31%. La radiothérapie a toutefois permis d’obtenir un contrôle local pour toutes les lésions traitées.

C’est pourquoi l’étude de phase II à un seul bras CARTA a évalué l’avélumab en complément d’une radiothérapie ablative complète de toutes les métastases (24Gy en trois fractions tous les 2 à 3 jours) chez des patient·es de stade III–IV ayant présenté une progression sous traitement de première ligne par des ICI. 17 patient·es ont été traité·es entre 2021 et 2025. Selon l’analyse présentée lors du congrès 2026 de l’EADO, le taux de survie sans progression (PFS) était de 88% à trois mois (critère d’évaluation primaire) et de 34% à deux ans.¹⁷ Une réponse à la radiothérapie a été observée pour toutes les métastases; lorsque la maladie a progressé, cette progression était due à l’apparition de nouvelles lésions.

Dans une comparaison indirecte avec l’étude mentionnée portant sur le traitement de deuxième ligne par le nivolumab/ipilimumab, on a observé un ORR nettement plus élevé (71 par rapport à 31%), associé à une PFS médiane plus longue (7 par rapport à 3,5 mois) et à une survie globale (OS) plus longue (non atteinte par rapport à 12,5 mois).^16,17 Les effets indésirables liés au traitement de grade 3/4 sont survenus moins fréquemment (12 par rapport à 32–40%). Des lymphopénies ont été fréquemment observées dans l’étude CARTA (grade 3/4: 41%), ce qui peut être lié au traitement antérieur. Les auteur·es ont conclu que le schéma combinant l’avélumab et la radiothérapie ablative pouvait être considéré comme efficace et sûr. Sont éligibles les patient·es présentant une progression limitée sous traitement de première intention par des ICI et chez lesquel·les une radiothérapie est réalisable.

Pembrolizumab en traitement adjuvant: données de phase III

L’étude STAMP, première étude de phase III portant sur l’immunothérapie adjuvante dans le MCC, a donné des résultats mitigés.¹⁸ Les patient·es ayant subi une résection complète sur le plan macroscopique aux stades I à IIIB ont été randomisé·es soit pour recevoir un traitement adjuvant par le pembrolizumab (n=147) comprenant 17 administrations au total, soit pour être placé·es sous surveillance (n=146). Une radiothérapie a été réalisée lorsque l’indication était justifiée dans les deux groupes; 86,3 et 83,5% des participant·es, respectivement, en ont bénéficié.

En ce qui concerne la survie sans récidive (RFS), définie comme critère d’évaluation co-primaire, l’analyse n’a mis en évidence qu’une tendance en faveur de l’approche combinée, avec des taux de RFS à 12 mois de 83 par rapport à 71% (HR: 0,80; p=0,105). Les taux de RFS s’élevaient à 73 par rapport à 66% au bout de 24 mois. En ce qui concerne la survie sans métastase à distance (DMFS; critère d’évaluation secondaire), l’ajout du pembrolizumab a en revanche apporté un bénéfice significatif, avec une réduction du risque de 42% (HR: 0,58; p=0,032; Fig. 1). Au bout de 18 mois, 88 par rapport à 80% des patient·es ne présentaient aucune métastase à distance. Les données d’OS (critère d’évaluation co-primaire) ainsi que d’autres analyses de sous-groupes seront présentées ultérieurement.

Des effets indésirables liés au traitement de grade ≥3 ont été observés chez 31 par rapport à 4% des patient·es. Dans le groupe sous pembrolizumab, un patient est décédé des suites d’une pneumopathie inflammatoire. Selon les auteur·es, l’étude STAMP est à ce jour la plus vaste étude de phase III portant sur le MCC. Compte tenu de l’augmentation constante de son incidence, le MCC pourrait bientôt ne plus être classé parmi les cancers rares, ce qui entraînerait des répercussions sur le paysage des études.¹⁹

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