DaraVRd chez une population fragile atteinte de NDMM – une nouvelle référence avec le mézigdomide?

L’analyse finale de la sous-population non éligible à la greffe de l’étude CEPHEUS a confirmé la supériorité du daratumumab associé au VRd dans le myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM). D’autres données présentées lors du congrès de l’EHA ont montré des résultats prometteurs pour le talquetamab en association avec le daratumumab et le pomalidomide après ≥1ligne de traitement, ainsi que pour le mézigdomide associé au Kd dans le myélome multiple récidivant, notamment dans un contexte de réfractarité croissante aux anticorps anti-CD38 et au lénalidomide dès la première récidive.

Les données à 6 ans confirment le bénéfice durable du daratumumab associé au VRd

Les résultats de l’étude CEPHEUS ont permis d’établir le traitement quadruple associant le daratumumab, le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone chez les patient·es atteint·es d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué (NDMM), qu’ils·elles soient éligibles ou non à une greffe. Environ les trois quarts des personnes concernées n’étaient pas éligibles à une greffe: il s’agissait d’une population plus âgée et plus fragile, présentant des besoins cliniques spécifiques. L’analyse finale de la sous-population non éligible à une greffe dans l’étude CEPHEUS a également confirmé, pour ce groupe, le bénéfice de l’administration supplémentaire de daratumumab.¹

Une rémission complète (≥CR) et une maladie résiduelle minimale (MRD) négative ont été observées avec une sensibilité de 10^–5 chez 61,1% des patient·es du groupe DaraVRd contre 40,0% dans le groupe VRd, ainsi qu’avec une sensibilité de 10^–6 chez 46,5% contre 27,6% des patient·es. La négativité de la MRD s’est maintenue chez 49,3% contre 29,0% (10^–5) et 37,5% contre 16,6% (10^–6) des patient·es des deux groupes thérapeutiques pendant ≥12 mois, et chez 44,4% contre 23,4% (10^–5) et 30,6% contre 15,2% (10^–6) pendant ≥24 mois. La médiane de survie sans progression (PFS) n’avait pas encore été atteinte dans le groupe DaraVRd et s’élevait à 50,2 mois avec le VRd. Après 72 mois, le taux de survie sans progression (PFS) était de 59,3% contre 38,3% (HR: 0,55; IC à 95%: 0,39–0,78; p=0,0007). La survie globale (OS) était numériquement plus longue dans le groupe de l’étude traité par daratumumab, mais n’a pas atteint le seuil de signification statistique (HR: 0,84; IC à 95%: 0,57–1,24). Les décès les plus fréquents étaient liés à des événements indésirables qui n’étaient pas attribués au traitement: 16,0% des personnes sont décédées dans le groupe DaraVRd, dont 5,6% des suites de la Covid-19; 10,6% sont décédées dans le groupe VRd, dont 2,1% des suites de la Covid-19. Le taux de mortalité due à la progression du myélome était, dans le groupe VRd, de 12,0%, soit deux fois plus élevé que dans le groupe DaraVRd (5,6%).

Conclusion

Les résultats finaux de l’étude CEPHEUS, portant sur une période de suivi de plus de 6 ans, démontrent la supériorité durable du daratumumab associé au VRd par rapport au VRd seul pour tous les critères d’évaluation clés, notamment les rémissions durables et profondes, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS), chez les patient·es non éligibles à une greffe et présentant un MM nouvellement diagnostiqué.

Nouvelles associations thérapeutiques de deuxième ligne hautement efficaces avec le talquetamab

Le talquetamab est le premier anticorps bispécifique ciblant GPRC5D×CD3 à avoir été autorisé pour le traitement du MM sur la base de l’étude de phase I/II MonumenTAL-1.² En raison de la faible expression de GPRC5D sur les cellules B, les cellules B saines sont épargnées, ce qui permet d’obtenir un profil infectieux différent de celui observé avec les traitements ciblant le BCMA. Étant donné que le daratumumab et le pomalidomide peuvent activer des mécanismes d’action synergiques, l’étude randomisée de phase III à trois bras MonumenTAL-3 a évalué le talquetamab en association avec le daratumumab (Tal-D) ainsi qu’avec le daratumumab et le pomalidomide (Tal-DP). Dans le groupe témoin, les patient·es ont reçu du daratumumab associé au pomalidomide et à la dexaméthasone (DPd). Le critère d’évaluation primaire était la PFS. Une analyse intermédiaire prévue des données de l’étude MonumenTAL-3 a été présentée lors du congrès de l’EHA.³

Au total, 864 patient·es atteint·es d’un myélome multiple récidivant ou réfractaire (MMRR) et ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement ont été inclus dans l’étude. Les patient·es avaient un âge médian de 63 à 64 ans et avaient reçu en médiane deux lignes de traitement antérieures. 37 à 39% n’avaient jusqu’à présent reçu qu’une seule ligne de traitement antérieure, tandis que 93,4% étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement administrée.

Avec une durée médiane de suivi de 24,6 mois, 70,3% (Tal-DP), 69,7% (Tal-D) et 47,3% (DPd) des patient·es recevaient toujours le traitement à l’étude. Le critère d’évaluation primaire, à savoir une prolongation significative de la survie sans progression (PFS), a été atteint dans les deux groupes de l’étude contenant du talquetamab. Avec Tal-DP, le risque de progression ou de décès a été réduit de 72% (HR: 0,28; IC à 95%: 0,20–0,40; p<0,0001) et avec Tal-D de 67% (HR: 0,33; IC à 95%: 0,24–0,46; p<0,0001) par rapport au DPd. Au bout de 24 mois, le taux de survie sans progression (PFS) était de 81,3% (Tal-DP) et de 77,6% (Tal-D), contre 51,2% (DPd). L’avantage en termes de PFS de Tal-DP et de Tal-D a été confirmé dans tous les sous-groupes étudiés.

Une réponse a été observée chez 88,2% contre 88,5% contre 77,6% des patient·es dans les trois bras de l’étude, avec des rémissions ≥CR (rémission complète et rémission complète stricte) chez 71,1% contre 68,9% contre 34,5%. Des rémissions complètes avec une maladie résiduelle minimale négative (MRD négative/≥CR), avec une sensibilité de 10^–5, ont été observées chez 52,3% contre 46,3% contre 15,9% des patient·es. La survie globale (OS) a été prolongée de manière cliniquement pertinente avec Tal-DP et Tal-D par rapport au traitement témoin (Tal-DP vs DPd: HR: 0,47; IC à 95%: 0,30–0,73; p=0,0006; Tal-D vs DPd: HR: 0,51; IC à 95%: 0,33–0,78; p=0,0015). Au bout de 24 mois, 89,2% des patient·es étaient encore en vie, contre 87,9% et 79,1%. Les taux d’effets indésirables liés au traitement ayant entraîné un arrêt du traitement (10,5% contre 8,0% contre 6,7%) ou le décès (1,8% contre 4,0% contre 4,6%) étaient globalement faibles. Une neutropénie cliniquement significative et des infections sont survenues plus fréquemment dans les groupes de l’étude contenant du pomalidomide.

Conclusion

Le traitement associant le talquetamab et le daratumumab, avec ou sans pomalidomide, montre une efficacité substantielle, confortant ces associations comme nouvelles références en deuxième ligne.

Le mézigdomide pourrait devenir une nouvelle référence dans le traitement des récidives

Les modulateurs de la ligase Cereblon-E3 (CELMoD) sont des substances immunomodulatrices (IMiD) perfectionnées qui se lient plus efficacement au céréblon, réduisent davantage les cellules myélomateuses et stimulent plus fortement la réponse immunitaire. Le CELMoD mézigdomide fait l’objet d’études dans le cadre des deux essais de phase III SUCCESSOR-1 et SUCCESSOR-2, en association avec des inhibiteurs du protéasome (IP). Les résultats de l’étude SUCCESSOR-2 ont été présentés lors du congrès de l’EHA en 2026.⁴

Au cours de la première phase de l’étude SUCCESSOR-2, 235 patient·es atteint·es d’un myélome et ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement ont reçu du mézigdomide associé au carfilzomib et à la dexaméthasone (MeziKd) à trois doses différentes, ou, dans le groupe témoin, du carfilzomib associé à la dexaméthasone (Kd). Pour la deuxième partie de l’étude, la posologie retenue était de 1,0 mg de mézigdomide par jour, en association avec 56 mg/m² de carfilzomib et 40 mg de dexaméthasone, administrés une fois par semaine. Dans le groupe témoin, les patient·es ont reçu soit 56 mg/m² de carfilzomib deux fois par semaine, soit 70 mg/m² une fois par semaine, associés à 40 mg de dexaméthasone une fois par semaine. Au total, 371 patient·es ont été inclus·es dans la deuxième partie de l’étude et réparti·es aléatoirement selon un rapport de 3 pour 2 entre le groupe MeziKd et le groupe Kd. Le critère d’évaluation primaire était la PFS.

Les patient·es des première et deuxième phases de l’étude, évaluées conjointement (MeziKd: n=288; Kd: n=191), avaient un âge médian de 68 et 67 ans, respectivement; 26,0% et 23,6% d’entre eux·elles avaient ≥75 ans. 22,9% et 27,2% des personnes concernées présentaient respectivement des plasmocytomes des tissus mous (extramédullaires: 8,7% contre 10,5%; parasquelettiques: 17,7% contre 17,8%) et 25,7% et 32,5% respectivement présentaient une cytogénétique à haut risque. Les personnes malades avaient reçu en médiane deux lignes de traitement antérieures; 14,9% et 17,3% d’entre elles avaient reçu une seule ligne de traitement antérieure, tandis que 25,0% et 28,8% avaient reçu quatre lignes de traitement antérieures ou plus. 86% des patient·es étaient réfractaires aux anticorps anti-CD38, 76,4% et 74,9% respectivement étaient réfractaires au lénalidomide et 93% étaient réfractaires au dernier traitement administré.

L’étude SUCCESSOR-2 a atteint son critère d’évaluation primaire avec une réduction de 52% du risque de progression (HR: 0,48; IC à 95%: 0,36–0,63; p<0,0001). Avec une durée médiane de suivi de 10,6 mois, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 18,0 mois avec le mézigdomide, contre 8,3 mois sous Kd seul. Le bénéfice thérapeutique dans le groupe MeziKd a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis. 80,2% des patient·es ont répondu au traitement, contre 53,4%. La proportion de rémissions complètes (≥CR) a presque triplé (26,7% contre 8,9%), tandis que celle des rémissions partielles au moins très bonnes (≥VGPR) a presque doublé (60,1% contre 30,9%). Le délai médian jusqu’à l’obtention d’une réponse était de 1,1 mois dans les deux groupes de l’étude, et le taux de maintien de la réponse à 12 mois s’élevait à 72% contre 54%. Avec une médiane de 23,6 contre 13,0 mois et un HR de 0,53 (IC à 95%: 0,39–0,72), un bénéfice en termes de survie sans progression (PFS) sous traitement ultérieur (PFS2) a également été observé chez les patient·es du groupe MeziKd. 24,0% contre 49,7% des patient·es ont reçu un traitement ultérieur après MeziKd ou Kd, le plus souvent des anticorps bispécifiques (10,1% contre 21,5%), des IMiD (6,9% contre 20,4%), des inhibiteurs du protéasome (6,6% contre 11,0%) ou des chimiothérapies (6,6% contre 12,6%). La survie globale (OS) ne présentait pas encore de différence compte tenu de la courte durée du suivi, mais confirmait la tendance en faveur du traitement par MeziKd (HR: 0,79; IC à 95%: 0,54–1,15).

Les effets indésirables les plus fréquents observés sous MeziKd étaient des neutropénies (grades 3 à 4: 61,1% contre 9,1%), qui ont pu être prises en charge efficacement grâce à des adaptations posologiques, des interruptions du traitement et/ou l’administration de G-CSF. Un seul patient a interrompu le traitement par MeziKd en raison d’une neutropénie. La survenue d’infections (tous grades confondus: 72,9% contre 53,8%) n’était généralement pas associée à une neutropénie de grade 3 ou 4 (68,6% contre 98,0%). L’incidence des infections mortelles était faible (2,4% contre 1,1%). L’hypertension artérielle a été observée moins fréquemment dans le groupe MeziKd (grades 3 à 4: 3,8% contre 9,1%), probablement en raison de la posologie plus faible du carfilzomib. Des effets indésirables mortels liés au traitement ont été signalés chez 7,3% des patient·es contre 4,3%, la plupart dans le contexte d’une progression du myélome.

Conclusion

Le traitement associant le mézigdomide par voie orale et une administration hebdomadaire de carfilzomib par voie intraveineuse pourrait devenir une nouvelle référence thérapeutique dans la prise en charge du MMRR.

Source:

Littérature: