T-Zell-Engager in der Rheumatologie

Die ursprünglich für die Onkologie entwickelten bispezifischen T-Zell-Engager („T-cell engagers“, TCE) werden zunehmend auch bei Autoimmunerkrankungen untersucht. Der häufig verwendete Begriff BiTE bezeichnet dabei im engeren Sinn eine bestimmte Klasse bispezifischer T-Zell-Engager; Substanzen wie Blinatumomab, Teclistamab oder Mosunetuzumab unterscheiden sich in Aufbau und Zielantigen. In rheumatologischen Indikationen beruht die klinische Evidenz bislang überwiegend auf Einzelfällen und kleinen Fallserien. Die bisherigen Ergebnisse zeigen teilweise ausgeprägte klinische und serologische Effekte, erlauben aber noch keine belastbaren Aussagen zu Langzeitwirksamkeit, optimaler Dosierung oder Patientenselektion.

B-Zell-Depletion: tiefer und breiter als mit Rituximab?

Temporäre B-Zell-Depletion ist eine etablierte Strategie im Management verschiedener Autoimmunerkrankungen. Mit monoklonalen Anti-CD20-Antikörpern wie Rituximab wird dieses Ziel jedoch nicht in allen Kompartimenten vollständig erreicht. CD20 kann nach Antikörperbindung internalisiert werden, die Depletion im Gewebe kann unvollständig bleiben, und langlebige Plasmazellen als wichtige Quelle von Autoantikörpern exprimieren kein CD20 und werden daher nicht direkt erfasst. PD Dr. Wolfgang Merkt, ärztlicher und wissenschaftlicher Leiter des Rheumazentrums Rheinland-Pfalz in Bad Kreuznach, unterschied in diesem Zusammenhang zwischen Breite und Tiefe der Depletion: Breite beschreibt, welche B-Zell- beziehungsweise Plasmazellpopulationen über unterschiedliche Oberflächenantigene erreicht werden; Tiefe bezeichnet die Depletion nicht nur im Blut, sondern auch in Geweben.¹

Wichtige Impulse kamen aus der Hämatologie und aus ersten Anwendungen von CAR-T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen. Für eine CD19-CAR-T-Zelltherapie werden patienteneigene T-Zellen ex vivo mit einem chimären Antigenrezeptor ausgestattet und anschließend reinfundiert. Die so veränderten T-Zellen können CD19-positive B-Zellen sehr tief depletieren. Ziel eines „immune reset“ ist nicht, dass nach der Therapie die T-Zellen „nicht mehr autoreaktiv“ sind, sondern dass sich nach der Depletion ein neu zusammengesetztes, weniger pathogen geprägtes B-Zell-Kompartiment entwickelt. Erste Fallserien bei schweren Autoimmunerkrankungen haben diese Vorstellung gestützt, auch wenn Dauerhaftigkeit und Mechanismen noch nicht abschließend geklärt werden konnten.²

T-Zell-Engager als „Off-the-shelf“-Alternative

Eine pharmakologische Alternative zu autologen CAR-T-Zellen sind T-Zell-Engager. Diese bispezifischen Moleküle binden gleichzeitig an CD3 auf T-Zellen und an ein definiertes Zielantigen der zu eliminierenden Zellpopulation. Dadurch werden körpereigene T-Zellen an die Zielzelle herangeführt und vermitteln deren Zytolyse. Für Autoimmunerkrankungen sind je nach Substanz unterschiedliche Zielantigene relevant: Blinatumomab bindet CD19, Mosunetuzumab CD20 und Teclistamab das B-Zell-Reifungsantigen BCMA, das insbesondere auf Plasmablasten und Plasmazellen exprimiert wird. Es ist daher nicht korrekt, T-Zell-Engager in der Rheumatologie generell als CD20-gerichtete Substanzen zu beschreiben.³

Auch der molekulare Aufbau unterscheidet sich. Blinatumomab ist ein kleines, Fc-freies CD19×CD3-Konstrukt aus zwei verbundenen scFv-Fragmenten und hat eine sehr kurze Halbwertszeit; deshalb wird es kontinuierlich intravenös infundiert. Andere T-Zell-Engager sind größere, Antikörper-ähnliche Moleküle mit längerer Halbwertszeit. Teclistamab ist ein BCMA×CD3-bispezifischer Antikörper. Parallel werden in der Rheumatologie auch Fc-modifizierte monospezifische B-Zell-Antikörper untersucht beziehungsweise eingesetzt. Deren Evidenzlage ist je nach Substanz und Indikation deutlich weiter entwickelt als jene der T-Zell-Engager, für die bislang vor allem frühe klinische Erfahrungen vorliegen.

Frühe Evidenz: Wirksamkeitssignale bei noch begrenzter Datenlage

Ein 2026 publizierter Review fasste zwölf Berichte mit insgesamt 80 Patient:innen zusammen, die wegen rheumatologischer oder autoimmuner Erkrankungen mit T-Zell-Engagern behandelt worden waren. Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) trat bei 46% auf: 33% der Patient:innen hatten Grad 1, 12% Grad 2 und 1% Grad 3. Grad-4-Ereignisse, ICANS und Todesfälle wurden in dieser Zusammenstellung nicht berichtet. Die Daten unterstreichen zugleich die begrenzte Evidenzbasis: Die Kollektive waren klein, die Dosierungsschemata heterogen und die Nachbeobachtungszeiten kurz.³

Für die klinische Einordnung ist deshalb wichtig, spektakuläre Einzelfälle nicht mit gesicherter Wirksamkeit gleichzusetzen. Die TCE-Therapie bleibt in der Rheumatologie experimentell beziehungsweise „off-label“, und insbesondere Infektionen, Hypogammaglobulinämie und CRS müssen als relevante Risiken berücksichtigt werden.

Teclistamab: Plasmazellen als zusätzliches Ziel

Teclistamab bindet gleichzeitig an BCMA und CD3 und kann damit neben späten B-Zell-Stadien insbesondere Plasmablasten und Plasmazellen erfassen. In einem 2024 publizierten Fall einer Patientin mit aggressivem, refraktärem systemischem Lupus erythematodes führte ein kurzer Teclistamab-Zyklus zu einer vollständigen medikamentenfreien Remission.⁴ Diese Beobachtung war ein frühes Signal dafür, dass die gezielte Depletion des BCMA-positiven Kompartiments bei Autoimmunerkrankungen therapeutisch relevant sein könnte.

Eine 2025 publizierte Serie von zehn Patient:innen mit unterschiedlichen refraktären Autoimmunerkrankungen zeigte bei den meisten klinische und serologische Verbesserungen. Entscheidend ist jedoch die Sicherheitsseite: In dieser Serie entwickelte sich bei allen zehn Patient:innen eine Hypogammaglobulinämie; Infektionen waren häufig. Damit relativieren die Daten die Vorstellung eines nebenwirkungsarmen „Resets“ und zeigen, dass die tiefere Plasmazelldepletion mit einem deutlichen Verlust humoraler Immunität einhergehen kann.⁵

Auch einzelne Langzeitbeobachtungen zeigen ein gemischtes Bild. Bei einem therapieresistenten SLE wurde nach einem einmaligen Teclistamab-Zyklus eine einjährige Remission beschrieben, gleichzeitig trat jedoch eine nichtinfektiöse Crohn-ähnliche entzündliche Darmerkrankung auf.⁶ Solche Beobachtungen sprechen dafür, neue oder unerwartete Immunphänomene im Langzeitverlauf systematisch zu erfassen.

Systemische Sklerose: klinische Signale, aber besondere Risiken

Teclistamab wurde auch bei systemischer Sklerose (SSc) eingesetzt. Die Erkrankung ist für eine reine B-Zell-Strategie besonders anspruchsvoll, weil neben Autoimmunität auch Vaskulopathie und Fibrose zentrale Krankheitskomponenten sind. Nach CAR-T-Zelltherapie wurden in Einzelfällen unterschiedliche Veränderungen von Autoantikörperprofilen beobachtet.⁷ In einem publizierten Fall eines Rezidivs nach autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation war Teclistamab mit einer deutlichen klinischen und serologischen Besserung assoziiert.⁸

Eine 2026 publizierte Fallserie untersuchte fünf schwer erkrankte, therapierefraktäre SSc-Patient:innen. Sie erhielten Teclistamab als Induktion und anschließend Rituximab zur Erhaltung. Teclistamab reduzierte BCMA-positive Zellen und Plasmazellen im Gewebe; die Anti-Topoisomerase-1-Antikörper nahmen ab, Hautfibrose besserte sich, und die interstitielle Lungenerkrankung blieb insgesamt stabil. Rituximab wurde in diesem Regime zwei Wochen nach der letzten Teclistamab-Dosis begonnen und anschließend wiederholt gegeben, um die B-Zell-Depletion aufrechtzuerhalten.⁹

Die Sicherheit verdient besondere Aufmerksamkeit. In dieser Fünferkohorte entwickelten alle mit Teclistamab behandelten SSc-Patient:innen ein CRS; bei einem Patienten trat nach der zweiten Dosis ein CRS Grad 3 auf. Zudem fielen die IgG-Spiegel im Verlauf bei allen Patient:innen unter 400mg/dl, und respiratorische Infektionen waren häufig. Diese Befunde zeigen, dass die breitere und tiefere Depletion durch BCMA-gerichtete Therapie zwar therapeutische Chancen eröffnet, aber mit ausgeprägter Immunsuppression verbunden sein kann.⁹

Ausblick: Tiefe Depletion ist nicht automatisch dauerhafter „Reset“

Die bisherigen Erfahrungen stützen das Konzept, dass T-Zell-Engager bei stark vorbehandelten Patient:innen eine sehr tiefe B-Zell- beziehungsweise Plasmazelldepletion und ausgeprägte klinische Antworten ermöglichen können. Zugleich ist ein dauerhafter „immune reset“ nicht belegt. Rezidive nach Repopulation, schwere Hypogammaglobulinämie, Infektionen und CRS machen deutlich, dass Tiefe, Breite und Dauer der Depletion gemeinsam betrachtet werden müssen.

Besonders interessant ist deshalb die Strategie, eine intensive, zeitlich begrenzte TCE-Induktion mit einer anschließenden B-Zell-gerichteten Erhaltungstherapie zu kombinieren. Die bislang publizierten Fallserien liefern dafür ein biologisch plausibles und klinisch interessantes Signal. Ob dieses Vorgehen gegenüber einer alleinigen Induktion tatsächlich zu stabileren Remissionen führt und welches Erhaltungsregime das beste Nutzen-Risiko-Verhältnis bietet, muss jedoch in prospektiven Studien geklärt werden.

Quelle:

Literatur: