Knochenverlust bei rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis (RA) schädigt den Knochen nicht erst mit der radiologisch sichtbaren Erosion. Periartikuläre Osteopenie, systemische Osteoporose und Frakturen sind Ausdruck eines osteoimmunologischen Prozesses, der durch Autoantikörper, Entzündungszellen, Zytokine und eine gestörte Knochenneubildung geprägt wird. Die hier zusammengefassten Daten zeigen: Für die klinische Risikobeurteilung reicht es nicht, allein auf Knochendichte und Glukokortikoidexposition zu blicken.

Im Rahmen der von PD Dr. Christian Muschitz und Assoc. Prof. PD DDr. Roland Kocijan geleiteten Sitzung „Osteoporose & Rheuma“ referierte Dr. Vincent Rathkolb, von der 2. Medizinischen Abteilung mit Rheumatologie und Osteologie der Klinik Favoriten in Wien, über „Rheuma – Inflammation – Auswirkungen auf den Knochen“.

Im Fokus standen entzündungsbedingter Knochenverlust bei rheumatoider Arthritis, das erhöhte Frakturrisiko, Anti-citrullinierte-Protein-Antikörper(ACPA)-assoziierte präklinische Veränderungen und zentrale osteoimmunologische Signalwege.

Frakturrisiko: nicht allein durch klassische Faktoren erklärt

Rathkolb betonte die erhebliche klinische Relevanz. Für Patient:innen mit rheumatoider Arthritis wurde in einer gepoolten Analyse von 57 Studien mit insgesamt 227 812 Betroffenen eine Osteoporoseprävalenz von rund 28 % ausgewiesen. Eine Metaanalyse von 29 Kohorten mit etwa 1,9 Millionen Personen ergab eine Hazard-Ratio von 1,49 für klinische Frakturen und von 2,23 für Hüftfrakturen. Auf der Vortragsfolie wurde hervorgehoben, dass diese Risikoerhöhung unabhängig von Knochenmineraldichte, Geschlecht und Glukokortikoidexposition bestand.^{1, 2}

RA erscheint damit nicht lediglich als Begleiterkrankung klassischer Osteoporoserisiken, sondern als eigenständige Frakturrisikosituation. Traditionelle Faktoren bleiben dennoch bedeutsam: In einer präsentierten Analyse war der postmenopausale Status mit einer Odds-Ratio von 3,96 der stärkste ausgewiesene Faktor, gefolgt von vorausgegangener Fraktur mit 2,83, Glukokortikoidtherapie mit 2,34 und weiblichem Geschlecht mit 2,10. Zugleich fanden sich RA-spezifische Zusammenhänge: Ein höherer DAS(Disease Activity)28-Score war mit einer Odds-Ratio von 1,60 assoziiert, längere Krankheitsdauer mit 1,16 und ein höherer Sharp-Score mit 1,12; das Alter ging pro Jahr mit 1,11 einher.³

Für die Praxis ergibt sich ein mehrdimensionales Risikoprofil. Eine unauffällige oder nur moderat verminderte Knochendichte kann das Gesamtrisiko nicht vollständig abbilden, wenn zugleich hohe Krankheitsaktivität, langjähriger Verlauf, strukturelle Gelenkschäden, frühere Frakturen oder Glukokortikoidexposition vorliegen.

Drei Ebenen desselben Krankheitsprozesses

Knochenverlust bei RA manifestiert sich auf drei Ebenen.⁴

1. Die periartikuläre Osteopenie betrifft den gelenknahen Knochen und kann zu den frühesten radiologischen Zeichen gehören.

2. Lokale Erosionen entstehen dort, wo inflammatorischer Pannus und aktivierte Osteoklasten auf die kortikale Oberfläche einwirken.

3. Die systemische Osteoporose stellt einen generalisierten Verlust von Knochenmasse mit erhöhtem Frakturrisiko dar.

Diese Einteilung erweitert den Blick über die Erosionsdiagnostik hinaus. Gelenknahe Schäden und eine systemische Fragilität des Skeletts können parallel bestehen; das Ausmaß sichtbarer Erosionen bildet daher nicht zwangsläufig das gesamte Frakturrisiko ab.

ACPA: möglicher Knochenangriff vor der Synovitis

Besonders relevant ist die Hypothese, dass Knochenverlust vor einer klinisch manifesten Arthritis beginnen kann. In einer Micro-CT-Untersuchung wurden die Metakarpophalangealgelenke von 15 ACPA-positiven Personen mit 15 ACPA-negativen gesunden Kontrollen verglichen. Die ACPA-positiven Proband:innen hatten weder aktuell noch früher eine Arthritis. Dennoch zeigten sich eine geringere kortikale Dicke und eine stärkere kortikale Fenestrierung.⁵

Die kleinen Fallzahlen erlauben keine weitreichende Generalisierung. Mechanistisch stützt der Befund jedoch die Rolle von ACPA als mehr als nur diagnostischem Marker. ACPA können an citrullinierte Proteine binden, Osteoklastenvorläufer aktivieren und über Immunkomplexe Makrophagen rekrutieren. Die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kann die Osteoklastogenese weiter verstärken.⁶

Die Botschaft lautet nicht, dass jeder ACPA-positive Mensch bereits behandlungsbedürftigen Knochenverlust aufweist. Rathkolb zeichnete vielmehr ein biologisches Kontinuum: Autoimmunität kann knöcherne Veränderungen vorbereiten, bevor eine klinisch erkennbare Synovitis den Prozess weiter antreibt.

RANKL/OPG: Schaltstelle der Osteoklastogenese

Im Zentrum des Knochenabbaus steht die RANKL/RANK/OPG-Achse. RANKL bindet an RANK auf myeloischen Osteoklastenvorläufern und aktiviert unter anderem NF-κB, MAP-Kinasen und NFATc1. Es folgen Reifung, Fusion und Aktivierung resorbierender Osteoklasten. Osteoprotegerin, OPG, wirkt als löslicher RANKL-Fänger und begrenzt die RANK-Aktivierung. Bei RA wurde das Verhältnis als RANKL erhöht und OPG vermindert zusammengefasst.⁷

Zu den RANKL-Quellen zählen aktivierte Immunzellen, fibroblastenähnliche Synoviozyten sowie Knochenzellen. Eine Metaanalyse von zehn Studien mit insgesamt 2970 Personen zeigte signifikant erhöhte zirkulierende RANKL-Spiegel bei RA; lokal wurden besonders Synoviozyten und aktivierte T-Zellen hervorgehoben.⁸

Die Osteoklastogenese ist dennoch komplexer als ein einzelner Signalweg. Chronische Entzündung kann besondere Vorläuferpopulationen fördern, darunter sogenannte „arthritis-associated osteoclastogenic macrophages“. Auch unreife CD11c-positive dendritische Zellen können dem präsentierten Modell zufolge zu funktionellen Osteoklasten differenzieren. TNF-α und IL-6 könnten zumindest teilweise RANKL-unabhängige osteoklastogene Prozesse unterstützen. RANKL bleibt damit eine zentrale, aber nicht die einzige Verbindung zwischen Immunaktivierung und Knochenresorption.^7,9

Knochenverlust durch doppelte Entkopplung

Der strukturelle Schaden entsteht nicht nur, weil mehr Knochen resorbiert wird. Gleichzeitig ist die osteoblastäre Neubildung eingeschränkt. Der WNT/β-Catenin-Signalweg fördert physiologisch Osteoblastendifferenzierung, Knochenaufbau und OPG-Produktion. Unter entzündlichen Bedingungen werden dagegen DKK1 und Sclerostin (das Genprodukt von SOST) erhöht; β-Catenin-Signale, Osteoblastenaktivität und OPG-Produktion nehmen ab.

Sclerostin wurde als Bindeglied zwischen Formation und Resorption dargestellt: In Osteozyten kann es RANKL steigern und OPG unterdrücken. TNF-α kann das Sclerostin-Gen über eine NF-κB-Bindung am SOST-Promotor hochregulieren. Die Konsequenz ist eine doppelte Entkopplung des Knochenumbaus: Osteoklasten werden aktiviert, während die kompensatorische Knochenneubildung ausbleibt.⁷

Ein Netzwerk aus Zytokinen und Immunzellen

Mehrere proinflammatorische Zytokine konvergieren auf den Knochenabbau. TNF, IL-1β, IL-6, IL-17, IL-21 und IL-23 steigern über unterschiedliche Signalwege die RANKL-Expression, Osteoklastendifferenzierung bzw. Osteoklastenaktivität und beeinträchtigen die Osteoblastenfunktion. Th17-Zellen tragen mit IL-17, IL-21 und IL-22 zu diesem Milieu bei.

Dem stehen IL-4, IL-10, TGF-β und IFN-γ gegenüber, die mit verminderter RANKL-Expression, erhöhter OPG-Produktion oder einer direkten Hemmung der Osteoklastendifferenzierung verknüpft wurden. Regulatorische T-Zellen setzen IL-10 und TGF-β frei und verschieben das System in Richtung geringerer Entzündung und Osteoklastenaktivität.Makrophagen liefern Zytokine, Chemokine, RANKL. Neutrophile fördern durch reaktive Sauerstoffspezies, Matrixmetalloproteinasen und NETs mit citrullinierten Proteinen Entzündung und Autoimmunität. Dendritische Zellen können unter bestimmten Bedingungen osteoklastär werden; B-Zellen verbinden Autoantikörperproduktion, RANKL, Entzündungszytokine. Knochenverlust ist Teil des immunologischen Krankheitsnetzwerks (Abb. 1).

Abb. 1: Immunzellen im entzündeten Gelenk, modifiziert nach Rauner M, Bozec A, 2025⁷

Rauchen, Mikrobiom und Muskel als Verstärker

Rauchen wurde als Konvergenzpunkt systemischer Osteoporose und artikulärer RA-Schädigung dargestellt. Einerseits fördert es eine RANKL-abhängige Osteoklastendifferenzierung und Knochenabbau. Andererseits kann die Aktivierung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors in Th17-Zellen osteoklastogene Signale und proinflammatorische Zytokine verstärken. Hinzu kommt eine Hemmung des WNT-Systems über DKK1 und Sclerostin.^6,7

Die Mikrobiom-Knochen-Achse erweitert das Modell um Darmbarriere und Th17/Treg-Balance. Eine Dysbiose mit verminderter Diversität der Darmmikrobiota und reduzierten Mengen kurzkettiger Fettsäuren – insbesondere Butyrat – kann, zusammen mit gesteigerter Darmpermeabilität und erhöhter Lipopolysaccharid-Translokation, die Th17-Aktivität verstärken, die Treg-Aktivität vermindern und dadurch ein proinflammatorisches, proosteoklastogenes Milieu fördern. Klinische Interventionsdaten oder konkrete mikrobiombezogene Therapieempfehlungen wurden nicht präsentiert.¹⁰

Schließlich ist die Knochengesundheit bei RA nicht von der Muskulatur zu trennen. In einer systematischen Übersichtsarbeit und Metaanalyse lag die gepoolte Prävalenz der Sarkopenie bei Patient:innen mit RA bei etwa 30 %. Inflammation, Immobilität und Glukokortikoide wirken sowohl aufden Muskel als auch auf den Knochen. Als möglicher zusätzlicher Mechanismus wurde ein veränderter Muskel-Knochen-Crosstalk mit erhöhten Myostatin- und verminderten Irisin-Spiegeln diskutiert. Rathkolb verwies auf eine Studie, wonach bei 38% der RA-Patient:innen mit Sarkopenie und schlechter Balance osteoporotische Wirbelkörperfrakturen festgestellt wurden. Dies unterstreicht die Verbindung von Muskelverlust, Stürzen, Osteoporose und Frakturen.^11–14

Klinische Einordnung

Die Knochengesundheit bei RA lässt sich nicht auf DXA-Werte, Erosionen oder Glukokortikoide reduzieren. Rathkolb entwickelte ein Gesamtbild von präklinischer ACPA-assoziierter Osteoklastenaktivierung über synoviale RANKL- und Zytokinnetzwerke bis zur gehemmten osteoblastären Reparatur. Hinzu kommen systemische Verstärker wie Rauchen, Dysbiose, Sarkopenie und Balanceverlust.^4,6,7

Für die rheumatologische Praxis sprechen die Inhalte von Rathkolbs Präsentation für einen integrierten Blick: Frakturvorgeschichte, Menopausenstatus, Glukokortikoidexposition und Alter bleiben zentral, sollten aber gemeinsam mit Krankheitsaktivität, Krankheitsdauer, strukturellem Schaden sowie Muskel- und Sturzrisiko betrachtet werden. Die belastbare Take-home-Message ist klar: Knochenverlust bei RA ist ein eigenständiger Teil der Erkrankungsbiologie und sollte nicht erst dann zum Thema werden, wenn eine Fraktur eingetreten ist.