Urologische Tumoren

Zeitgemässes Management des nicht muskelinvasiven Blasenkarzinoms

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Autor:

Univ.-Prof. Dr. med. Armin Pycha, FEBU

Chefarzt Urologie Zentralkrankenhaus Bozen Vorstand Urologie Sigmund Freud Privatuniversität Wien E-Mail: armin.pycha@libero.iteration

07.12.2017

Das nicht muskelinvasive Blasenkarzinom (NMIBC) spannt sich vom harmlosen, nicht wiederkehrenden bis zum tödlichen Tumor über einen weiten Bogen. Die Herausforderung besteht darin, die Hinweise zu erkennen und richtig zu deuten, um die richtige Therapie in die Wege zu leiten. So simpel es scheinen mag, so komplex ist die Sachlage – auch aufgrund fehlender Evidenz. <div id="keypoints"> <h2>Keypoints</h2> <ul> <li>Grundlage für eine präzise Diagnose und die daraus resultierende Therapie ist eine exakte transurethrale Resektion.</li> <li>Die TURB allein kann die Intermediate- und High-Risk-Tumoren nicht heilen, es bedarf adjuvanter chemotherapeutischer Massnahmen, wobei das Progressionsverhalten des Tumors unbeeinflusst bleibt.</li> <li>Die BCG-Therapie ist der Chemotherapie nur bei einer Erhaltungstherapie überlegen und sollte 3 Jahre dauern. In der Hälfte der Fälle treten beträchtliche Nebenwirkungen auf.</li> <li>Beim Versagen der Immuntherapie sollte zeitig eine Zystektomie in Betracht gezogen werden. Verzögerung schlägt sich in einer beträchtlichen Reduktion der langfristigen Überlebenswahrscheinlichkeit nieder.</li> </ul> </div> <h2>Transurethrale Resektion</h2> Zu Beginn des Managements eines Blasenkarzinoms steht immer die transurethrale Resektion der tumorösen Läsion. Damit wird eine Doppelstrategie verfolgt. Zum einen soll der ganze Tumor entfernt werden und zum anderen wird damit die Voraussetzung für eine histopathologische Beurteilung des Tumors geschaffen. Dies hat sowohl prognostische Bedeutung als auch therapeutische Konsequenzen. Die klassische Resektionstechnik ist jene nach Nesbit, bei welcher der Tumor fraktioniert lamelliert abgetragen wird, um dann den Tumorgrund getrennt zu resezieren. Dies gestattet dem Pathologen, eine Aussage über den exophytischen Anteil ebenso wie über die Eindringtiefe zu treffen. Dieser vermeintlich so vertraute wie standardisierte Vorgang wird über die EAU-Guidelines mit einer Vielzahl von Hinweisen reglementiert.1 Und dennoch stellt sich die Frage, ob wir Urologen diesem Anspruch qualitativ gerecht werden. Oder anders: Wie gut sind wir wirklich? Das Bild, das in verschiedenen Studien gezeichnet wird, scheint ernüchternd. Seit Brausi et al.2 wissen wir, dass quer über den Kontinent Europa nach einer TUR eines T1-Blasenkarzinoms (BC) in 33–55 % der Fälle bei tumoröse Zellen zurückbleiben und in ca. 40 % bei Ta-Tumoren. In bis zu einem Viertel der Fälle findet ein Up-Staging zu einem muskelinfiltrierenden BC statt (MIBC). Dies passiert umso häufiger, wenn der Detrusor in der primären TUR fehlt. Als Einwand könnte man anführen, dass viele Ausbildungskliniken in dieser Studie miteinbezogen waren und dass die Lernkurve diese Ergebnisse erklären könnte. Aber selbst im Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, einem der renommiertesten Spitäler weltweit, wurde bei einer zweiten TURB in 76 % der Fälle noch Tumor im Nachresektat gefunden, was in einem Drittel der Fälle ein Up-Staging zu einem MIBC erforderlich machte.3 Mian et al. zeigten, dass, je nach Institution, in 14 bis zu 78 % in der Nachresektion noch zurückgelassener Tumor gefunden wurde.4 So sind heute die Indikationen für eine Re-TURP über alle Urologengesellschaften weltweit einheitlich: • bei allen T1- und G3-BC, • bei Fehlen des Detrusors im histologischen Präparat, • bei einer positiven Zytologie und einer Low-Risk-Histologie und • bei allen unklaren Umständen bei einer High-Risk-Situation. <h2>Technische Entwicklungen</h2> Es stellt sich nun die Frage, ob mit besserer Technik auch ein besseres TUR-Ergebnis erzielt werden kann und ob dies Einfluss nimmt auf den natürlichen Verlauf der Krankheit. Die photodynamische Diagnostik (PDD) war ein wichtiger Schritt hin zur Verbesserung der diagnostischen Qualität. Burger et al. konnten in einer Metaanalyse, die sechs prospektive Studien und insgesamt 1345 Patienten mit einem durchschnittlichen Follow-up (FU) von einem Jahr einschliesst, zeigen, dass mittels PDD um 14,7 % mehr Ta-Tumoren und 40,8 % mehr Carcinomata in situ (Cis) entdeckt werden.5 Die Rezidivrate war in der PDD-Gruppe mit 34,5 % deutlich geringer als mit 45,5 % in der Weisslichtgruppe. Nach Risikogruppen aufgeteilt zogen aber nur die Low- und die High-Risk-Gruppe einen Vorteil aus PDD, während bei den Intermediate-Risk-Gruppen kein Unterschied auszumachen war. Bei der Zeitspanne bis zum Rezidiv waren die unterschiedlichen Gruppen sogar konträr. Auch die britische Gruppe um O’Brien konnte in ihrer prospektiv randomisierten Studie, in der PDD + TUR + «single shot» Mitomycin C (MMC) mit TUR + «single shot» MMC verglichen wurde, eine höhere Rate von Cis-Detektionen (um 12 % ) bestätigen, aber die Rezidivrate nach 3 bzw. 12 Monaten war identisch.6 So scheint es, dass durch die «Single shot»-Therapie die höhere Tumordetektionsrate durch PDD neutralisiert wird. Klinisch verschwindet dadurch jeder Vorteil. Weitere technische Verbesserungen, die eine breitere Anwendung finden, sind das «narrow band imaging» (NBI), das mittels der Wellenlängen 415nm und 540nm, die in der Blasenwand unterschiedlich absorbiert werden, zu einer verbesserten Kontrastierung besonders im Tumorrandbereich im Vergleich mit der Weisslichtzystoskopie führt. NBI liefert ähnliche Ergebnisse wie die PDD mit der Domäne in der Cis-Detektion, letztlich ist aber laut einer Metaanalyse von Zheng et al. die Rezidivrate nach einem Jahr nicht signifikant unterschiedlich zum Weisslicht.7 Das «Storz Professional Image Enhancement System» (SPIES) arbeitet ebenfalls mit unterschiedlich einstellbaren Programmen an einer deutlicheren Kontrastierung zwischen tumorösem und gesundem Gewebe. Die Datenlage ist dürftig, die verfügbaren Studien sind wenig aussagekräftig, aber es dürfen Resultate vergleichbar mit PDD und NBI zu erwarten sein.8 Einen Quantensprung dürfte man mit der «optical coherence tomography» (OCT) und der «confocal laser endomicroscopy» (CLE) erreichen. Hiermit erhält man Histologie-ähnliche Bilder, die sicher zukunftsweisend sind, derzeit in der Urologie aber nur experimentell eingesetzt werden und heute grossen universitären Zentren vorbehalten sind. Brauchen wir Urologen aber immer Hilfsmittel oder ist unser Urteilsvermögen, gespeist von der Erfahrung, gross genug, um eine verlässliche Aussage nach einer Zystoskopie treffen zu können? In einer Beobachtungsstudie an 1623 konsekutiven BC-Patienten zwischen 2002 und 2005 an unserer Klinik wurde vom resezierenden Urologen am Ende des Eingriffes eine Klassifizierung des Tumors in «high risk», «low risk» oder «unclear» gefordert. In 87 % der Fälle war die Beurteilung des Urologen konkordant mit dem histologischen Befund (unveröffentlichte eigene Daten). Offenbar ist das klinische Urteilsvermögen bei Weitem besser als angenommen. Deshalb sollte man dem primären klinischen Eindruck folgen und etwaige Befundabweichungen kritisch hinterfragen und diskutieren. <h2>Resektionstechnik</h2> Liegen vielleicht die dürftigen TURB-Ergebnisse an der Resektionstechnik an sich? In den letzten Jahren wurde die En-bloc-Resektion als valide Technik für eine Ergebnisverbesserung propagiert. Mittels J-Schlinge oder gerader Schlinge werden BC in einem Stück mit einer Detrusormanschette um den Tumorstiel herum entfernt. In einer kleinen Studie an 37 Patienten konnten Lodde et al. zeigen, dass diese Technik sicher durchführbar ist.9 Limitationen ergeben sich durch Lokalisationen wie Blasendom oder Blasenvorderwand wie auch durch den Tumordurchmesser. Tumorgrössen über 2,5cm sind sehr schwer durch den Resektionsschaft evakuierbar. Der unbestrittene Vorteil liegt in der genauen Beurteilung der Eindringtiefe des Tumors durch den Pathologen. In einer prospektiv randomisierten Studie von 21 En-bloc- im Vergleich mit 24 traditionellen Resektionen fiel die Rezidivrate mit 28,6 % versus 62,5 % eindeutig zugunsten der En-bloc-Resektion aus,10 während in einem grösseren Kollektiv (50 En-bloc- vs. 40 traditionelle TUR) eine chinesische Gruppe keinen statistischen Unterschied in der Rezidivrate nach einem FU von 18 Monaten feststellen konnte. Puppo et al. stellen in einer rezenten Publikation über 1192 En-bloc-Resektionen sogar die These auf, dass «en bloc» der neue Standard in der TURB sei.11 Valide Studien an einem grösseren Kollektiv mit Kontrollgruppe fehlen, sodass alle onkologischen Schlussfolgerungen, abgesehen von der technischen Machbarkeit, spekulativ bleiben. Aber selbst diese Technik ist nicht wirklich neu, denn bereits Mauermayr, einer der Pioniere der transurethralen Resektion in Europa, hat diese Technik mit der geraden &bdquo;Mähschlinge“ in seiner Operationslehre von 1981 beschrieben. <h2>Frühinstillation</h2> Da bei der TURB zirkulierende Tumorzellen in Umlauf gesetzt werden, teilweise Tumorreste akzidentell zurückbleiben und kleine Tumoren sogar übersehen werden, folgt der Einsatz eines lokalen Chemotherapeutikums aufgrund seines Tumor-ablativen Effektes einer stringenten Logik, um vorbeugend das Rezidivrisiko zu minimieren oder adjuvant die TURB zu unterstützen. In allen Guidelines wird eine möglichst frühzeitige Instillation angemahnt, und dies gründet sich auf die Studie von Kaasinen et al., die bei 2005 Patienten mit einem mittleren FU von 47 Monaten zeigen konnten, dass die Verzögerung der Instillation um einen Tag die Rezidivrate verdoppelt.12 Eine holländische prospektiv randomisierte multizentrische Studie an 2243 Patienten verglich die unmittelbare «Single shot»-Instillation mit MMC 40mg gegen eine Instillation mit zweiwöchiger Verzögerung.13 Endpunkte der Studie waren die Rezidivraten nach 3 und 5 Jahren. Die Ergebnisse zeigten, dass die unmittelbare MMC-Instillation das Risiko für ein Rezidiv um 27 % senkte, und wenn es auftrat, dann deutlich später. In einer EORTC-Metaanalyse von Sylvester et al. von 11 randomisierten Studien mit 2278 Patienten wurde TURB + «single shot» mit alleiniger TURB verglichen.14 Endpunkte waren Rezidiv- und Progressionsrate. Obschon die Rezidivrate in der «Single shot»-Gruppe um 13,7 % niedriger war und die Risikoreduktionsrate in Bezug auf ein Rezidiv 39 % betrug, blieb die Progressionsrate davon unbeeinflusst, ebenso wie die tumorspezifische Todesursache. Was aber auffiel, war die Tatsache, dass die «Single shot»-Gruppe eine signifikant erhöhte globale Mortalität aufwies. Da dies aber kein primärer Endpunkt zu Studienbeginn war, verweigerte die EORTC trotz vorhandener Dateneinsicht eine diesbezügliche Stellungnahme. Leider war auch hiermit eine Chance vertan, ein äusserst relevantes Detail zu klären. Ein weiterer Ansatzpunkt, um die «Single shot»-Therapie zu verbessern, wäre eine Optimierung der Pharmakokinetik. Hierzu wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie gezeigt, dass Alkalisierung des Harns, Flüssigkeitseinschränkung 12 Stunden vor der Instillation und völlige Blasenentleerung mittels Katheter vor der Instillation zu einer Effizienzsteigerung führen können. 119 derart «optimierte» Patienten wurden 111 «normalen» gegenübergestellt. In der optimierten Gruppe trat das Rezidiv im Schnitt 15,1 Monate später auf und 10 % mehr Patienten blieben ohne Rezidiv. Diese Studie beinhaltet aber einen grundlegenden methodischen Fehler: Die optimierte Gruppe erhielt 40mg MMC, die normale Gruppe nur 20mg MMC.15 Insofern liegt es nahe, anzunehmen, dass die Effizienzsteigerung auf die Dosisdiskrepanz zurückzuführen ist und nicht auf die flankierenden pharmakokinetischen Massnahmen. So lässt sich bezüglich «Single shot»-Therapie zusammenfassend feststellen: • «Single shot»-Chemotherapie verringert das reale Risiko eines Rezidivs um 14 % , • wobei der höchste Effekt bei jenen Tumoren erzielt wird, die das geringste Rückfallrisiko haben. • Alle verwendeten Chemotherapeutika sind gleichermassen effektiv. <h2>Pathologische Aufarbeitung</h2> Der histopathologische Befund ist ein essenzieller Baustein im richtigen Management des NMIBC. Die Problematik der Interobserver-Varianz ist hinlänglich bekannt und konnte auch mit dem neuen, 2004 eingeführten WHO-Grading-System nicht behoben werden. Zusätzlich wird immer klarer, dass häufig Mischtumoren vorliegen. Im Urotheltumor sind Areale mit unterschiedlicher Differenzierung vorhanden. Man spricht von Varianten. Sie können eine plattenepitheliale oder adenokarzinomatöse Differenzierung haben. Diese sind noch relativ einfach zu diagnostizieren. Die mikrozellulären, mikropapillären, «nested» und plasmozytoiden Varianten sind schwer zu diagnostizieren und werden in bis zu 44 % der Fälle übersehen.16 Sie sind aber von herausragender prognostischer Bedeutung. So ist ein mikropapilläres NMIBC mit der gleichen Prognose behaftet wie ein primäres T2-Urothelkarzinom. Zeitgerechte und aggressive Therapie ist hier lebensrettend. Zudem gewährt die histopathologische Aufarbeitung auch die Erstellung von sogenannten Risikogruppen. Am bekanntesten sind die EORTC-Risk-Tables, die sich an 6 morphometrischen Kriterien orientieren und nur indirekt der Tumorbiologie Rechnung tragen.1 Sie sind sicherlich von akademischem Interesse, werden in der täglichen Praxis aber wenig angewandt und sind kaum praktikabel. Sinnreicher wäre eine Risikostratifizierung nach tumorbiologischen Gesichtspunkten. Solche Modelle existieren, sind praktikabel und werden in kleinen Realitäten auch angewandt.17 Ziel sind die Risikoabschätzung und daraufhin eine individualisierte angepasste Nachsorge. Auch die WHO hat versucht, mit dem neuen System von 2004 die Gruppen auf High- und Low-Risk-Grade zu reduzieren, indem sie molekularbiologische Gesichtspunkte in die Morphologie zu integrieren versuchte. Die Kategorie &bdquo;papilläre Neoplasie mit niedrigem malignem Potenzial (PUNLMP)“ war dann allerdings ein Rückfall in alte Gewohnheiten. <h2>Adjuvante lnstillationstherapie</h2> Da das NMIBC mit intermediärem Risiko und das High-Risk-NMIBC mit der TURB allein nicht zu heilen sind, braucht es adjuvante Chemo-/Immuninstillationstherapien. Eine prospektive, randomisierte multizentrische EORTC-Studie verglich bei 2535 Patienten mit NMIBC die adjuvante mit keiner Therapie.18 Endpunkte der Studie waren Rezidiv- und Progressionsrate sowie die Entwicklung von Metastasen. Der Zeitraum bis zum Rezidiv war in der adjuvanten Gruppe, die 6 % weniger Rezidive aufwies, länger. Hinsichtlich Progression und Metastasenentwicklung zeigten beide Gruppen keine Differenz, ebenso hinsichtlich der unterschiedlichen verwendeten Chemotherapeutika. Für Patienten mit High-Risk-NMIBC bleibt die BCG-Therapie, die aus mitigiertem Mycobakterium-bovis-Stämmen entwickelte Immuntherapie, die Behandlung der Wahl. Seit 1966 wurde mit BCG bei Blasentumoren experimentiert. Erst 1976 stellte Morales seine Studie mit einer 12-fach verringerten Rezidivrate aufgrund der BCG-Therapie vor.19 Die noch heute gültige Induktionstherapie mit sechs Instillationen geht auf den Umstand zurück, dass das Institut Armand Frappier die BCG-Packungen mit sechs Phiolen auslieferte. Seither wurden verschiedene Versuche unternommen, die Therapie zu optimieren, indem man Dosisreduktionen und Zeitrahmenveränderungen, der Immunantwort angepasst, vornahm oder unterschiedliche BCG-Stämme verwendete. Letztlich konnte nichts die Originalvariante verdrängen. Heute besteht breiter Konsens, dass die BCG-Therapie nur durch eine Erhaltungstherapie bessere Resultate liefert als die Chemotherapie. Dies geht auf die Studie SWOG 8507 zurück.20 Letztlich beendeten jedoch nur 37 Patienten die dreijährige Erhaltungstherapie, während die übrigen wegen Nebenwirkungen die Therapie abbrechen mussten. Dennoch zogen die Autoren folgende Schlussfolgerungen: Die Erhaltungstherapie ist fundamental für eine lang anhaltende Immunantwort, da diese nach sechs Monaten nachlassen würde. Mit ihr kann die rezidivfreie Zeit verdoppelt werden.20 Dieser Studie steht die spanische Studie CUETO 9801 gegenüber, die – methodisch sicher besser und straffer geführt – bei 195 Patienten mit Erhaltungstherapie im Vergleich mit 202 Patienten, die eine solche nicht erhielten, weder ein längeres krankheitsfreies Intervall noch eine verminderte Progressionsrate noch ein längeres krankheitsspezifisches Überleben nachweisen konnte. Hinsichtlich des globalen Überlebens schnitt die Erhaltungstherapiegruppe sogar deutlich schlechter ab.21 Damit schliesst sich der Kreis zur Chemotherapie. Auch nach vier Dekaden BCG-Therapie bleiben die optimale Dosis, Verabreichungsintervalle und -dauer Gegenstand heftiger Diskussion. Letztlich geht man von einem 5 % igen 5-Jahres-Überlebensvorteil durch die Maintenance-Therapie aus.20 Demgegenüber steht die eingehende Erfahrung mit den Komplikationen, mit denen in 55 bis 83 % der Fälle gerechnet werden muss. Sie reichen von der simplen Zystitis über die granulomatösen Erkrankungen der Hoden und deren Anhangsgebilde bis hin zur generalisierten systemischen BCGitis oder Sepsis mit tödlichem Ausgang. Insofern ist eine BCG-Therapie bei immunsupprimierten Patienten absolut kontraindiziert. <h2>BCG-Versager</h2> Die BCG-Versager-Quote beträgt 41,3 % und 19,8 % zeigen unter BCG-Therapie eine Progression.22 Hierbei wäre die sinnreichste Konsequenz die Frühzystektomie. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem therapierefraktären und verzögert auf die Therapie ansprechenden T1-Tumor, der zur Zystektomie kommt, eine schlechtere Prognose hat als ein primäres T2-Karzinom.23 Als Alternative kann man einen neuerlichen Induktionsversuch starten, die Responserate liegt um die 30 % . Ansonsten bietet sich die EMDA-Verabreichungstechnik von MMC an, in Alternanz mit BCG, oder die Thermochemotherapie.24   <div id="fazit"> <h2>Fazit</h2> Die Schwierigkeit liegt im Detail. NMIBC vereint eine ganz heterogene Gruppe von Tumoren. Es obliegt dem Arzt, mit Wissen und Können die gefährlichen Varianten herauszufiltern und mit entsprechender Aggressivität zu therapieren. Selbst die adjuvanten Massnahmen in der High-Risk-Gruppe sind mit beträchtlichen bis schwersten Nebenwirkungen verbunden. So ist nicht blindes Befolgen der Guidelines nützlich, sondern individuelles Ausrichten der Therapie nach Tumorcharakteristika und Patientenbedürfnissen. Die rote Linie zwischen iatrogener Schädigung und lebensrettenden und/oder die Lebensqualität erhaltenden Massnahmen ist dabei sehr schmal. </div> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> 1 Babjuk M et al.: EAU Guidelines on non-muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016. Eur Urol 2017; 71: 447-61 2 Brausi M et al.: Variability in the recurrence rate at first follow up cystoscopy after TUR in Stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the bladder: A combined analysis of seven EORT Studies. Eur Urol 2002; 41: 523-31 3 Herr HW: The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. J Urol 1999; 162: 74-6 4 Mian C, Pycha A: Risk stratification in superficial bladder cancer: fact and fiction. EAU Updates Series 2007; 5: 63-9 5 Burger M et al.: Photodynamic diagnosis of non-muscle-invasive bladder cancer with Hexaminolevulinate cystoscopy: a meta-analysis of detection and recurrence based on raw data. Eur Urol 2013; 64: 846-54 6 O’Brien T et al.: Prospective randomized trial of hexylaminolevulinate photodynamic-assisted transurethral resection of bladder tumour (TURBT) plus single-shot intravesical mitomycin C vs conventional white-light TURBT plus mitomycin C in newly presenting non-muscle invasive bladder cancer. 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