Therapieoptimierung bei den urologischen Tumoren

<p class="article-intro">In der größten urologisch-onkologischen Indikation, dem Prostatakarzinom, gab es beim diesjährigen ASCO GU keine Highlights bezüglich innovativer Therapien. Der Fokus lag vielmehr auf der Erforschung der molekularen Diversität sowie auf Erkenntnissen zu etablierten Therapien aus langfristigen Beobachtungen und retrospektiven Auswertungen. Beim Nierenzellkarzinom lag ein Fokus auf der aktiven Überwachung („active surveillance“) kleiner Läsionen und dem Einsatz von Immuntherapien. Auch in der Behandlung des Blasenkarzinoms gewinnt die Immuntherapie mit Checkpoint- Inhibitoren an Bedeutung. Zudem wurden molekulare Subtypen und neoadjuvante Konzepte diskutiert.</p> <hr /> <p class="article-content"><p>Die adjuvante Gabe einer Androgendeprivationstherapie (ADT) kann das Risiko, einen Progress nach Prostatektomie zu erleiden, verringern. In der Studie SWOG S9921 ging man daher der Hypothese nach, ob zus&auml;tzliches Mitoxantron plus Prednison (MP) die Effektivit&auml;t der ADT verst&auml;rken kann.¹ Nahezu 1000 Patienten wurden nach radikaler Prostatektomie f&uuml;r 24 Monate mit Bicalutamid plus Goserelin oder randomisiert zus&auml;tzlich mit sechs Zyklen MP behandelt. 390 Patienten komplettierten die experimentelle Therapie und 402 Patienten die Kontrolltherapie. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11 Jahren zeigte sich keine Differenz in der Gesamt&uuml;berlebens( OS)-Rate nach 10 Jahren (86 % vs. 87 % ; HR: 1,06; p=0,70). Ein Unterschied wurde allerdings im Anteil an Todesf&auml;llen aufgrund von sekund&auml;ren Tumoren gesehen: 36 % der Patienten unter zus&auml;tzlicher MP-Therapie gegen&uuml;ber 18 % der Patienten im Kontrollarm starben an einer sekund&auml;ren malignen Erkrankung (p=0,011) (Abb. 1). Die Autoren bemerkten, dass Patienten in beiden Armen l&auml;nger als erwartet &uuml;berlebten, dass es aber keinen Anhaltspunkt daf&uuml;r gebe, dass die zus&auml;tzliche Gabe von MP zu einer zweij&auml;hrigen adjuvanten ADT das Prostatakarzinom- spezifische &Uuml;berleben verl&auml;ngern w&uuml;rde.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Urologik_Uro_1701_Weblinks_s6_abb1.jpg" alt="" width="1453" height="970" /></p> <h2>Risiko f&uuml;r &Auml;ngstlichkeit kann unter ADT steigen</h2> <p>Die ADT wurde bereits mit kognitiven und psychologischen Effekten, einschlie&szlig;lich Depressionen, in Verbindung gebracht. Eine Auswertung der SEER-Datenbank zeigte nun, dass die ADT auch mit einem erh&ouml;hten Risiko f&uuml;r &Auml;ngstlichkeit und Beunruhigung einhergeht.² 78 552 M&auml;nner mit Prostatakarzinom im Stadium I&ndash;III wurden identifiziert, wobei Patienten mit einer psychiatrischen Diagnose innerhalb eines Jahres vor der Tumordiagnose von der Analyse ausgeschlossen waren. Im Ergebnis zeigten Patienten, die eine ADT erhalten hatten, eine h&ouml;here kumulative 3-Jahres-Inzidenz von &Auml;ngstlichkeit verglichen mit Patienten ohne ADT (4,1 % vs. 3,5 % ; p&lt;0,001). Das Risiko f&uuml;r &Auml;ngstlichkeit stieg mit der Dauer der ADT-Gabe von 4,5 % bei einer Dauer =6 Monate auf 5,8 % , bei einer Dauer von 7&ndash;11 Monaten auf 15,7 % bei Gabe &uuml;ber =12 Monate. Diese Ergebnisse zeigen, dass im Zuge der Aufkl&auml;rung &uuml;ber m&ouml;gliche Depressionen auch das Risiko f&uuml;r &Auml;ngstlichkeit und Beunruhigung mit den Patienten vor Beginn der ADT besprochen werden sollte, insbesondere wenn eine l&auml;nger andauernde Therapie angestrebt wird.</p> <h2>Lebensverl&auml;ngernder Effekt durch PDE-5-Inhibitoren</h2> <p>In der Behandlung der erektilen Dysfunktion (ED) werden Phosphodiesterase- Typ-5-Inhibitoren (PDE-5i) regelm&auml;&szlig;ig eingesetzt. Zum Effekt von PDE-5-Inhibitoren nach radikaler Prostatektomie auf das rezidivfreie &Uuml;berleben und das Gesamt&uuml;berleben gibt es divergierende Ergebnisse. Arden B. Roston und Kollegen zeigten in einer retrospektiven Auswertung der Daten von 2410 Prostatakarzinompatienten einen Vorteil der PDE- 5-Blockade auf das &Uuml;berleben der Patienten.³ Eingeschlossen waren Patienten, die zwischen 2003 und 2015 diagnostiziert und mit kurativer Absicht einer radikalen Prostatektomie unterzogen worden waren. Das durchschnittliche Alter der Patienten betrug 60 Jahre. 34,6 % der Patienten hatten PDE-5-Inhibitoren nach radikaler Prostatektomie erhalten. Insgesamt erlitten 11,2 % der Patienten einen biochemischen R&uuml;ckfall, definiert als detektierbarer oder ansteigender und best&auml;tigten PSA von =0,2ng/ml. Von den Patienten, die einen PDE-5-Inhibitor erhalten hatten, erlitten 5,76 % ein PSA-Rezidiv, sowie 14,09 % der Patienten mit PDE- 5-Inhibitoren. Das rezidivfreie &Uuml;berleben (p&lt;0,0001) und das Gesamt&uuml;berleben (p=0,008) waren unter PDE-5-Inhibitor- Gabe signifikant verl&auml;ngert: Das PSArezidivfreie 10-Jahres-&Uuml;berleben betrug 92,53 % versus 79,63 % (Abb. 2) und das 10-Jahres-OS 97,22 % versus 92,69 % . Der positive Effekt beruhe m&ouml;glicherweise auf dem Einfluss der PDE-5-Inhibitoren auf die Immunit&auml;t, bemerkten die Autoren mit Hinweis auf j&uuml;ngste Studienergebnisse.⁴</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Urologik_Uro_1701_Weblinks_s6_abb2.jpg" alt="" width="1454" height="1032" /></p> <h2>Aktive Beobachtung beim Nierenzellkarzinom</h2> <p>Eine derzeit sehr intensive Diskussion wird zur aktiven Beobachtung bei Patienten mit kleinen Nierenzellkarzinoml&auml;sionen gef&uuml;hrt. Da heutzutage durch eine verbesserte Bildgebung h&auml;ufiger L&auml;sionen in einem Stadium T1a mit einem Durchmesser von =4,0cm entdeckt werden, die in der Regel ein geringes metastatisches Potenzial haben, wird die aktive &Uuml;berwachung gegen&uuml;ber einer prim&auml;ren Intervention bevorzugt. In Studien wurde bez&uuml;glich des kurzfristigen Therapieerfolgs kein Nachteil f&uuml;r die Patienten festgestellt. Beim ASCO GU wurde dies nun auch in einer mittelfristigen Nachbeobachtungszeit best&auml;tigt.⁵ In einer im Jahr 2009 gestarteten prospektiven Nichtunterlegenheitsstudie wurden 615 Patienten eingeschlossen, von denen 298 (48,5 % ) prim&auml;r operiert und 317 (51,5 % ) beobachtet wurden. 14 % der Patienten im Beobachtungsarm wechselten in den Interventionsarm, etwa die H&auml;lfte aufgrund klinischer Indikation, die andere H&auml;lfte auf eigenen Wunsch. Die Patienten entschieden nach ausf&uuml;hrlicher Beratung, welche Therapie sie erhalten wollten. Bei aktiver Beobachtung wurden Patienten alle 6&ndash;12 Monate bildgebend untersucht. Eine Intervention wurde empfohlen bei Progress, definiert als Wachstum &gt;0,5cm/Jahr, Erreichen eines Tumordurchmessers &gt;4,0cm, Identifizierung von Metastasen und Wechsel in den Interventionsarm. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren und einer Nachbeobachtungszeit =5 Jahre bei einem Drittel der Patienten zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Studienarmen bez&uuml;glich des tumorspezifischen &Uuml;berlebens (tumorspezifisches 7-Jahres-&Uuml;berleben: 100 % vs. 98,9 % ; p=0,3) und des progressionsfreien &Uuml;berlebens (PFS). Ein signifikanter Unterschied wurde im Gesamt&uuml;berleben gesehen (7-Jahres-OS: 62,8 % vs. 85,1 % ; p=0,001), was die Autoren auf das h&ouml;here Alter und den schlechteren Gesundheitszustand der Patienten unter aktiver Beobachtung zur&uuml;ckf&uuml;hrten: Die Patienten waren median 70,8 versus 61,8 Jahre alt (p&lt;0,001) und hatten mit 5,8 % versus 2,4 % h&auml;ufiger einen ECOG PS 2&ndash;4 (p=0,02) und mit 43,5 % versus 60,1 % seltener einen Charlson Index 0 (p&lt;0,001). Die Tumoren im Beobachtungsarm waren kleiner als im Interventionsarm mit einem Durchmesser von 1,8 versus 2,5cm (p&lt;0,001) und einem Volumen von 3,3 versus 12,1cm³ (p&lt;0,001). Trotz der hohen Anzahl an Progressionen im Beobachtungsarm (73,7 % in 7 Jahren) gab es keinen Fall von Progress mit metastasierter Erkrankung und keinen tumorspezifischen Tod aufgrund metastasierter Erkrankung. Die aktive &Uuml;berwachung von kleinen Nierenzellkarzinoml&auml;sionen sei somit einer prim&auml;ren Intervention bez&uuml;glich des mittelfristigen Therapieerfolgs nicht unterlegen, folgerten die Autoren.</p> <h2>Bevacizumab plus Atezolizumab beim metastasierten RCC</h2> <p>Bevacizumab ist bereits in Kombination mit Interleukin alpha-2a f&uuml;r die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. In einer Phase- Ib-Studie zeigte Bevacizumab auch in Kombination mit dem Immuntherapeutikum Atezolizumab Antitumoraktivit&auml;t in Verbindung mit einem tolerablen Sicherheitsprofil. ⁶ Die synergistische Wirkung der beiden Antik&ouml;rper resultiert aus einer gef&ouml;rderten Infiltration der T-Zellen in den Tumor durch Bevacizumab und der wiederhergestellten Immunantwort durch die Blockade von PD-L1 mit Atezolizumab. In einer dreiarmigen Phase-IIStudie wurden vielversprechende Ergebnisse der Kombination im Vergleich mit der Standarderstlinientherapie mit Sunitinib sowie mit einer Atezolizumab-Monotherapie erzielt.⁷ 305 therapienaive Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom erhielten 1:1:1-randomisiert Atezolizumab (1200mg i.v.) plus Bevacizumab (15mg/kg), q3w, versus Atezolizumab, q3w, versus Sunitinib (50mg, d1&ndash;28, q6w). Bei Krankheitsprogress war der Wechsel in den Kombinationsarm erlaubt. Die koprim&auml;ren Endpunkte waren das PFS der ITT-Population sowie der Patienten mit einer PD-L1-Expression =1 % , definiert als PD-L1-positive Patienten. Bez&uuml;glich der ITT-Population wurde kein Unterschied im PFS gesehen: Im Vergleich von Sunitinib mit der Atezolizumab- Monotherapie betrug die Hazard Ratio 1,19 und im Vergleich von Sunitinib mit der Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab 1,00. Im Median lebten Patienten 8,4 Monate (Sunitinib) versus 6,1 Monate (Atezolizumab mono) versus 11,7 Monate (Atezolizumab plus Bevacizumab) progressionsfrei. Waren Patienten PD-L1-positiv, so wurde mit der Kombinationstherapie gegen&uuml;ber Sunitinib das Risiko eines Tumorprogresses um 36 % reduziert (HR: 0,64), wogegen das PFS-Risiko im Vergleich zwischen Atezolizumab- Monotherapie und Sunitinib vergleichbar war (HR: 1,03). In der PD-L1- positiven Studienpopulation betrug das PFS 7,8 Monate unter Sunitinib, 5,5 Monate unter alleinigem Atezolizumab und 14,7 Monate unter Atezolizumab plus Bevacizumab. Im Kombinationsarm sprachen 32 % der ITT-Population und 46 % der PD-L1-positiven Patienten auf die Therapie an sowie 29 % und 27 % im Sunitinib- Arm. Das Nebenwirkungsprofil der Kombination entsprach den bekannten Daten der Einzelsubstanzen.</p> <h2>Daten aus der allt&auml;glichen Praxis best&auml;tigen Immuntherapie beim RCC</h2> <p>In einer retrospektiven Analyse des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC), welches auf die Daten von mehr als 7 700 Patienten aus 35 internationalen Tumorzentren zur&uuml;ckgreift, wurde der Therapieerfolg von 255 Patienten ausgewertet, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden.⁸ 63 Patienten wurden in der Erstlinie, 116 in der Zweitlinie, 82 in der dritten und 51 in der vierten Therapielinie behandelt. An Medikationen wurden Atezolizumab (mono und in Kombination mit Bevacizumab), Avelumab (mono und in Kombination mit Axitinib), Nivolumab (mono und in Kombination mit Ipilimumab bzw. Sunitinib) und Pembrolizumab (mono und in Kombination mit Axitinib) appliziert. Die &uuml;berwiegende Mehrheit an Erfahrungen wurde mit der Nivolumab-Monotherapie, vorwiegend in der zweiten oder in sp&auml;teren Therapielinien, gesammelt. Im Ergebnis scheinen die Ansprechraten ungeachtet der Therapielinie vergleichbar hoch zu sein (Tab. 1). Bei der Zweitlinientherapie konnte durch die IMDC-Kriterien zur Prognose der Patienten eine entsprechende Stratifizierung bei Patienten mit guten, mittleren und schlechten Voraussetzungen f&uuml;r eine l&auml;ngere Therapiedauer best&auml;tigt werden. Im Vergleich zu den Daten der klinischen Studien mit Nivolumab, in denen mit Nivolumab median knapp ein halbes Jahr behandelt wurde, konnte in der allt&auml;glichen Praxis eine wesentlich l&auml;ngere Therapiedauer festgestellt werden. Die Daten zum Gesamt&uuml;berleben sind vielversprechend, bed&uuml;rfen aber l&auml;ngerer Nachbeobachtungszeiten.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_datafiles_data_Zeitungen_2017_Urologik_Uro_1701_Weblinks_s6_tab1.jpg" alt="" width="2150" height="836" /></p> <h2>Neoadjuvante Chemotherapie beim Blasenkarzinom bei diversen molekularen Subtypen</h2> <p>In einer retrospektiven Analyse zum Einfluss einer neoadjuvanten Chemotherapie vor radikaler Zystektomie auf das Gesamt&uuml;berleben bei verschiedenen molekularen Subtypen des Harnblasenkarzinoms wurden pr&auml;diktive Hinweise gefunden. ⁹ Dazu wurde ein Datensatz von 343 Patienten in ein Untersuchungs- und ein Validierungsset unterteilt und der Therapieerfolg mit molekularen Subtypen assoziiert. Im Ergebnis scheinen basale Tumoren f&uuml;r eine neoadjuvante Chemotherapie zu priorisieren, w&auml;hrend alle anderen Subtypen m&ouml;glicherweise bevorzugt mit den neuen Therapien behandelt werden sollten. Eine prospektive Validierung dieser Auswertungsergebnisse ist vor Einsatz in der Praxis unerl&auml;sslich, dennoch spiegeln die Ergebnisse die Sinnhaftigkeit der Einbeziehung der Molekularbiologie in die Therapieentscheidung auch f&uuml;r Chemotherapien wider.</p></p> <p class="article-quelle">Quelle: 2017 Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU), 16.–18. Februar 2017, Orlando </p> <p class="article-footer"> <a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a> <div class="collapse" id="collapseLiteratur"> <p><strong>1</strong> Glode LM et al: Adjuvant androgen deprivation (ADT) versus mitoxantrone plus prednisone (MP) plus ADT in high-risk prostate cancer (PCa) patients following radical prostatectomy: a phase III intergroup trial (SWOG S9921) NCT 00004124. ASCO GU 2017, Abstr. #2 <strong>2</strong> Dinh KT et al: The association of androgen deprivation therapy and anxiety among 78,000 patients with localized prostate cancer patients. ASCO GU 2017, Abstr. #19 <strong>3</strong> Roston AB et al: Impact of phospodiesterase type 5 inhibitor use after radical prostatectomy on survival. ASCO GU 2017, Abstr. #27 <strong>4</strong> Gallina A et al: A detailed analysis of the association between postoperative phosphodiesterase type 5 inhibitor use and the risk of biochemical recurrence after radical prostatectomy. Eur Urol 2015; 68: 750-753 <strong>5</strong> Alam R et al: Intermediate-term outcomes from the DISSRM registry: a prospective analysis of active surveillance in patients with small renal masses. ASCO GU 2017, Abstr. #430 <strong>6</strong> Wallin JJ et al: Atezolizumab in combination with bevacizumab enhances antigen-specific T-cell migration in metastatic renal carcinoma. Nat Comm 2016; 7: 12624 <strong>7</strong> McDermott D et al: A phase II study of atezolizumab with or without bevacizumab vs sunitinib in untreated metastatic renal cell carcinoma patients. ASCO GU 2017, Abstr. #431 <strong>8</strong> Yip SM et al: Real world experience of immuno-oncology agents in metastatic renal cell carcinoma: results from the international metastatic renal cell carcinoma database consortium (IMDC). ASCO GU 2017, Abstr. #492 <strong>9</strong> Seiler R et al: Muscle-invasive bladder cancer: molecular subtypes and response to neoadjuvant chemotherapy. ASCO GU 2017, Abstr. #281</p> </div> </p>