Therapie des rezidivierenden und metastasierten Nebennierenrindenkarzinoms

Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine sehr seltene und aggressive Krebserkrankung, die bei Erstdiagnose oftmals lokal fortgeschritten oder bereits metastasiert ist.¹ Die mediane Überlebenszeit beträgt stadienumfassend 3–4 Jahre.² Im Artikel wird der aktuelle Stand des Wissens und des Therapiemanagements dargestellt.

Operative Therapie

Die operative vollständige Entfernung (R0-Resektion) ist aktuell die einzige verfügbare kurative Therapie. Daher wird in vereinzelten Fällen eine neoadjuvante Therapie eingesetzt, z.B. mit Mitotan plus Cisplatin oder Etoposid/Cisplatin/Doxorubicin, wenn dadurch eine Residualtumor-freie Operation im Intervall wahrscheinlich erscheint.³Aber auch nach einer chirurgischen Entfernung, die insbesondere im lokalisierten, aber teilweise auch im lokal fortgeschrittenen Stadium (ENSAT-Stadium I–III) empfohlen wird, ist die Rezidivrate hoch. Trotz R0-Resektion treten bei 30–75% der ACC-Patienten Rezidive auf.⁴ Das Risiko für ein Rezidiv wird durch drei Faktoren beeinflusst: durch das ENSAT-Stadium, den histopathologischen Resektionsstatus (R0/R1) und den Ki-67-Index (Tab. 1).

Tab. 1: Risikostratifizierung des Rezidivrisikos nach Resektion eines ACC

Adjuvante Therapie

Die Vermeidung eines Rezidivs ist eine Herausforderung. Eine adjuvante Gabe von Mitotan, einem Zytostatikum, welches selektiv die Zellteilung in der Nebennierenrinde hemmt, verlängert signifikant das rezidivfreie Überleben. Dieses lag in einer großen retrospektiven Studie mit 172 inkludierten operierten ACC-Patienten im Median bei 42 Monaten, sofern Mitotan verabreicht wurde, und bei lediglich 10 Monaten in der Kontrollgruppe ohne adjuvante Therapie (p<0,01).⁵ Die Patienten, welche einen Mitotan-Spiegel im Blut von ≥14mg/l erreichen, profitieren am meisten von der adjuvanten Therapie, weshalb ein Zielspiegel zwischen 14 und 20mg/l angestrebt wird.⁶

ACC-Patienten werden nach vollständiger Entfernung des Nebennierentumors (R0-Resektion) und bei hoher Wahrscheinlichkeit eines Krankheitsrezidivs (ENSAT III(–IV), Ki-67 >10%) mit einer adjuvanten Mitotan-Therapie behandelt.² Grundlage dieser Empfehlung ist die retrospektive Studie von der Arbeitsgruppe um Terzolo, die eine deutliche Risikominderung eines Rezidivs durch Mitotan belegte.⁵ Es ist allerdings unklar, ob Patienten aller Rezidivrisikoklassen von einer solchen adjuvanten Therapie profitieren, da bei einer prospektiven Nachverfolgung von operierten ACC-Patienten im Stadium II eine bessere Prognose beobachtet werden konnte als zunächst angenommen.⁴ Die randomisierte Phase-III-Studie ADIUVO soll diese Frage klären und vergleicht die adjuvante Mitotan-Therapie mit alleiniger Nachbeobachtung bei operierten ACC-Patienten mit niedrigem und intermediärem Rezidivrisiko (NCT00777244). Ergebnisse sind bislang ausstehend.

Nebenwirkungen von Mitotan

Die Therapie mit Mitotan ist nebenwirkungsreich. Das im Jahr 1949 entdeckte und 1959 erstmals bei ACC-Patienten eingesetzte Medikament ist in seiner genauen Wirkungsweise noch nicht komplett verstanden. Neben der spezifischen adrenotoxischen Wirkung mit konsekutiver Zerstörung der Nebennierenzellen hemmt es die Hormonbildung und erhöht die Eiweißfraktionen im Blut, welche Hormone binden. An einer doch recht hohen Toxizität leiden im Verlauf >90% der Patienten. Durch die entstehende Nebenniereninsuffizienz muss unbedingt Hydrocortison in Form von Tabletten ersetzt werden (Ausnahme, wenn der Tumor große Mengen Cortisol produziert). Hierbei ist zu beachten, dass Mitotan stark und anhaltend das CYP3A4-System induziert und es somit zu einer verstärkten Inaktivierung von Hydrocortison kommt. Dies hat zur Folge, dass das Doppelte der Erhaltungsdosis von Hydrocortison bei Nebenniereninsuffizienz eingenommen werden sollte. Durch die CYP3A4-Induktion kommt es auch zu Medikamenteninteraktionen, die bedacht und vermieden werden sollten, wie z.B. mit Simvastatin und Makrolidantibiotika.⁷

Management der Therapie mit Mitotan

Bis die Zieldosis erreicht wird, vergehen in aller Regel mehrere Wochen, teilweise auch mehrere Monate. Die Mitotan-Spiegel müssen regelmäßig kontrolliert werden. Es existiert kein festes Einnahmeschema, die Therapie ist daher sehr individuell. Erscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, neurologische Komplikationen wie Schwindel, Sprachstörungen und Lebertoxizität führen oft zu einem Abbruch der Therapie. Durch den therapiebedingten Anstieg verschiedener Hormonbindungsglobuline führt dies zur Dysbalance weiterer Hormonsysteme, weshalb unbedingt auch die Schilddrüsen- und die Gonadenfunktion kontrolliert und therapeutisch beachtet werden müssen. Wegen der vielen spezifischen Nebenwirkungen und der individuellen therapeutischen Breite sollte eine Mitotan-Therapie immer von einem endokrinologisch erfahrenen ärztlichen Team erfolgen.

Therapie mit Cisplatin und Etoposid

In einigen Zentren wird als adjuvante Therapie neben Mitotan zusätzlich eine Chemotherapie mit Cisplatin und Etoposid (Cis/Eto) verabreicht. Dies unterliegt der Rationale, kein therapeutisches Zeitfenster zu versäumen, solange der Zielspiegel von Mitotan noch nicht erreicht ist.

Eine Studie mit kleiner Fallzahl konnte bei ACC-Patienten <21 Jahren mit dieser Therapie eine Erkrankungsremission 109 Monate postoperativ nachweisen.⁸ Dennoch existieren bislang keine abgeschlossenen kontrollierten Studien, welche die Kombination von Cis/Eto plus Mitotan untersuchen. Daher erfolgt eine Kombinationstherapie sehr individuell und selektiv, z.B. wenn ein sehr hohes Rezidivrisiko vorliegt.²

Die 2018 initiierte aktive Phase-III-Studie ADIUVO-2 untersucht eine adjuvante Therapie mit Mitotan versus Mitotan plus Cis/Eto nach Operation bei ACC-Patienten mit einem hohen Rezidivrisiko (definiert als Stadium I–III und Ki-Index >10%). Pro Therapiearm sollen 120 Patienten eingeschlossen werden. Neben dem rezidivfreien Überleben als primärem Endpunkt werden Gesamtüberleben, Toxizität und Lebensqualität beider Gruppen miteinander verglichen (NCT03583710).

Adjuvante Strahlentherapie

Die Wirksamkeit einer adjuvanten Strahlentherapie des ehemaligen Tumorbetts wurde bislang in keiner prospektiven Studie untersucht. Die veröffentlichten retrospektiven Daten beinhalten kleine Fallzahlen und zeigen divergierende Ergebnisse.

In einer kürzlich veröffentlichten retrospektiven monozentrischen Studie mit 424 operierten ACC-Patienten lag die 3-Jahres-Gesamtüberlebens-Rate in der Gruppe der strahlentherapierten Patienten bei 77,7% und in der Gruppe der nicht bestrahlten Patienten bei 48,6% (p =0,002). Die Rate des rezidivfreien Überlebens war mit 46,7% in der Strahlentherapie-Gruppe ebenfalls höher als bei nicht adjuvant bestrahlten ACC-Patienten (18,3%; p=0,0024).⁹ Eine aktuelle Metaanalyse mit 12 inkludierten Studien konnte hingegen nur einen Benefit für eine lokale Rezidivkontrolle nach adjuvanter Radiatio bestätigen. Es zeigte sich jedoch kein höhere Rate rezidivfreien oder Gesamtüberlebens bei den adjuvant bestrahlten ACC-Patienten.¹⁰ Daher wird neben Mitotan eine zusätzliche Radiotherapie nur für ACC-Patienten im Stadium III und R1/Rx-Status empfohlen.³

Vorgehen bei Lokalrezidiv

Unabhängig vom Resektionsstatus kommt es bei bis zu 74% der ACC-Patienten nach kurativ intendierter Adrenalektomie zu einem Lokalrezidiv oder zur Metastasenentwicklung. Diese werden durch die 3-monatlich durchgeführten Follow-up-Kontrollen mit CT/MRT (ggf. FDG-PET) schnell erkannt.³ Die meisten Rezidive treten in den ersten zwei postoperativen Jahren auf.^{11, 12}

Im Falle eines Lokalrezidivs, das 20–40% der Rezidive ausmacht, führt eine erneute Operation, die zu einer vollständigen Rezidiventfernung führt (R0-Resektion) zu einem Überlebensvorteil.⁹ Allerdings wird nur bei der Hälfte der Patienten eine R0-Resektion erreicht.¹² In einer Studie des Memorial Sloan-Kettering Cancer Center unterzogen sich 47 Patienten mit rezidiviertem ACC einer erneuten operativen Resektion. Nach 5 Jahren hatten 57% derjenigen, bei denen eine R0-Resektion erreicht werden konnte, überlebt, mit einer medianen Überlebenszeit von 74 Monaten. Hingegen hatte keiner (0%) mit einer R1/2-Resektion überlebt. Hier lag die mediane Überlebenszeit bei 16 Monaten.¹³

Das progressionsfreie Überleben liegt nach einer erneuten Operation bei Lokalrezidiv zwischen 6 und 32 Monaten. Der wichtigste prognostische Faktor für das Überleben zum Zeitpunkt eines ACC-Rezidivs ist das Zeitintervall zwischen der initialen Operation und dem Auftreten des Rezidivs. Dabei profitieren in erster Linie Patienten von einer erneuten Operation, bei denen das Progressionsintervall mehr als >12 Monate beträgt.^3,14

Metachrone Metastasierung

Im Falle eines Fernrezidivs der Lunge und vor allem der Leber sollte ebenfalls eine chirurgische Intervention mit dem Ziel einer R0-Resektion in Erwägung gezogen werden.⁹ In einer retrospektiven Studie der Arbeitsgruppe um Baur unterzogen sich 77 ACC-Patienten mit Lebermetastasen einer operativen Metastasenresektion. Bei 69,8% gelang eine vollständige Entfernung. Im Median lebten diese Patienten 76,1 Monate, während 34 Patienten ohne operativen Eingriff 10,1 Monate überlebten (p <0,001).¹⁵

Nach operativer Therapie eines Rezidivs wird eine adjuvante Mitotan-Therapie empfohlen.² Bei einem Rezidiv früher als 6 Monate und unter laufender Mitotan-Therapie profitieren die Patienten nicht von einer Operation. In diesem Fall wird neben Mitotan eine Chemotherapie aus Etoposid/Cisplatin/Doxorubicin verabreicht.³

Vorgehen bei synchronen Fernmetastasen

Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eines ACC liegt bei 25–45% der Erkrankten bereits eine synchrone Metastasierung vor.¹ Zwar kommt es bei bis zu 60% zu einer autonomen Überproduktion von Nebennierenrindenhormonen, jedoch bleiben die Symptome oft subklinisch oder werden fehlinterpretiert. Ebenso treten klassische B-Symptome wie Nachtschweiß, Fieber, Fatigue oder ungewollter Gewichtsverlust beim metastasierten ACC sehr selten auf.² So ist die Erstdiagnose oft verzögert.

Am häufigsten metastasiert das ACC in Lunge, Leber und Knochen, aber auch Haut- und Gehirnfiliae sind selten möglich. Bei etwa 2–10% der Patienten tritt ein ACC bilateral auf. Im Falle multipler Nebennierentumoren muss zwischen der Primärerkrankung und einem metastasierten Stadium unterschieden werden.¹⁶ Im metastasierten Stadium beträgt die Rate des 5-Jahres-Überlebens zwischen 0 und 28%.²

Sofern während des Stagings (CT/MRT/FDG PET) bildmorphologisch Metastasen detektiert werden, wird vor Einleiten einer Therapie eine transkutane Biopsie zumeist der Raumforderung der Nebennierenloge durchgeführt. Die histo-morphologische Differenzierung zwischen benignen und malignen Nebennierentumoren ist allerdings schwierig und führt oft zu Fehlinterpretationen.¹⁷ Das liegt daran, dass zur adäquaten Beurteilung ausreichend Gewebe benötigt wird, um dignitätsrelevante Charakterisierungen (z.B. Nekrosezonen, Einblutungen, Kapseleinbrüche) vornehmen zu können. Um die Chance einer adäquaten Diagnostik zu erhöhen, müssen mehrere Biopsien durch eine ausreichend große Stanznadel erfolgen. Die gewonnenen Gewebeproben sollten unbedingt durch Pathologen beurteilt werden, die Experten in der Befundung von Nebennieren sind.² In der histologischen Bewertung wird der Weiss-Score zur Beurteilung des Gewebes heran-gezogen. Anhand von Kriterien der zytologischen strukturellen Veränderungen und des Invasionsverhaltens des Gewebes werden bis zu 9 Punkte vergeben. Ab ≥3 Punkten ist von einem ACC auszugehen.

Die Differenzierung zwischen Adenomen, Nebennierenrinden- und Nebennierenmarktumoren ist strukturell insbesondere bei Stanzproben schwierig. Daher werden unterstützend immunhistologische Untersuchungen durchgeführt. Ein Ki-67-Index als Proliferationsmarker <3% spricht für ein gutartiges Adenom. Sofern der Marker SF-1 („steroidogenic factor-1“) nachgewiesen wird, handelt es sich um eine Läsion adrenokortikalen Ursprungs. Die Sensitivität des Markers liegt bei 98%, die Spezifität bei 100%.² Adrenokortikale Tumoren sind ebenfalls positiv für Melan-A und immer negativ für Chromogranin-A. Adrenomedulläre Tumoren exprimieren immer Chromogranin A und sind negativ für Keratin. Für die Abgrenzung zu Metastasen steht ein breites Spektrum von Antikörpern zur Verfügung (z.B. CD10, GATA3).^{3, 18}

Wie bereits bekannt, können Patienten mit metachronen Lebermetastasen von einer operativen R0-Resektion profitieren. Auch im Falle einer synchronen Metastasierung wird eine komplette Tumorentfernung empfohlen, sofern es sich um intraabdominelle Metastasen handelt, die chirurgisch zugänglich sind.² In einer retrospektiven Analyse konnte bei 11 von 27 ACC-Patienten mit Stadium IV eine R0-Resektion erreicht werden. Die Patienten, bei denen eine komplette Resektion erreicht werden konnte, lebten im Median 860 Tage und damit signifikant länger als Patienten, bei denen lediglich ein R2-Status erreicht werden konnte – diese überlebten im Median nur 390 Tage (p<0,02).¹⁹ Neben der ENSAT-Klassifikation sind die sogenannten GRAS-Parameter prognoserelevant (Tumor-Grading, R-Status, Alter, Symptome).²⁰

Im palliativen Setting wird eine platinbasierte Chemotherapie in Kombination mit Mitotan durchgeführt. Diese Empfehlung beruht auf der Phase-III Studie FIRM-ACT (First International Randomized Trial in Locally Advanced and Metastatic ACC Treatment, NCT00094497). Insgesamt 304 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ACC erhielten entweder M-EDP (Mitotan + Etoposid/Cisplatin/Doxorubicin) oder M-Sz (Mitotan + Streptomycin). Die M-EDP-Kohorte zeigte ein längeres progressionsfreies Überleben (5 vs. 2,1 Monate) und eine bessere Rate des objektiven radiologischen Ansprechens im Vergleich zur M-Sz-Gruppe (23,2 vs. 9,2%). Nach 5 Jahren lebten 15–20% der Patienten des M-EDP-Arms, während es im M-Sz-Arm nur 5–10% waren.²¹

Als Zweitlinientherapien sind Gemcitabin plus Capecitabin oder Streptozin möglich. Das progressionsfreie Überleben liegt hierbei jeweils bei 2 und 4 Monaten.³

Debulking-Operationen werden nur zur Linderung von Symptomen wie Schmerzen, exzessiver Hormonüberproduktion in sehr selektierten Fällen durchgeführt. Das progressionsfreie Überleben ist nach einer zytoreduktiven Operation mit etwa 3–4 Monaten genauso kurz wie ohne chirurgischen Eingriff.^9,12 Aktuelle Phase-II-Studien prüfen die Wirksamkeit verschiedener Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab, Nivolumab plus Ipilimumab oder Pembrolizumab, Chemotherapie wie Cabazitaxel oder des Tyrosinkinase-Inhibitors Cabozantinib (ClinicalTrial.gov).