Lymphknotenmanagement, Bildgebung, Staging – aktuelle Aspekte

Aktuelle Empfehlungen im fortgeschrittenen Stadium des Peniskarzinoms, betreffend die Auswahl der radiologischen Bildgebung unter Therapie, das Therapieregime und die Anzahl der Zyklen, beruhen auf einer spärlichen Datenlage mit geringer Evidenz. Das multidisziplinäre Vorgehen in einem erfahrenen Zentrum kann das Outcome dieser seltenen uroonkologischen Patientengruppe jedoch verbessern. Weitere Daten aus klinischen Studien (z.B. der kürzlich gestarteten InPACT-Studie zur neoadjuvanten Chemo- oder Chemoradiatio) werden hoffentlich zur Verbesserung des klinischen Managements beitragen.

Das Plattenepithelkarzinom des Penis (PEC) ist eine seltene Erkrankung, die vor allem Männer in der 6. Lebensdekade betrifft. Das relative 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit negativem Lymphknotenstatus beträgt ca. 94%, reduziert sich jedoch bei Vorhandensein positiver Lymphknoten auf 46–21%.^1,2 Ein Leitlinien-konformes Lymphknotenmanagement ist für die optimale klinische Versorgung dieser Patienten daher von essenzieller Bedeutung. Eine systemische Chemotherapie im fortgeschrittenen Stadium gilt mittlerweile als StandardofCare.

Staging und Lymphknotenmanagement

Für Prognose und Therapie des PEC ist die TNM-Klassifikation entscheidend.³ Die letzte Version des TNM-Systems weist zwei signifikante Änderungen zur Vorversion auf: Eine perineurale Invasion wird nun dem T1b-Stadium zugeschrieben und hat daher ein ähnliches Risiko für inguinale Metastasen wie cT2-Primärtumoren.⁴ Außerdem wird pN1 definiert als ≥2 unilaterale inguinale Metastasen ohne extranodales Wachstum und pN2 als ≥3 unilaterale inguinale Lymphknoten (LK) oder bilaterale Metastasen.⁵

Im Rahmen retrospektiver Analysen hat sich die Bedeutung eines optimalen Lymphknotenmanagements bzw. der chirurgisch-invasiven LK-Abklärung auch bei Patienten mit klinisch negativem Lymphknotenstatus (cN0) mit zugrundeliegendem Hochrisikoprimärtumor für ein verlängertes Langzeitüberleben bestätigt.^6,7 Bei einem cN0-Befund sollte daher immer eine invasive Lymphknotendiagnostik erfolgen, wenn bei einemTumorim Stadium≥pT2„Highgrade“eine lymphovaskuläre Invasion oder eine perineurale Invasion vorliegen.^8–11

Zum invasiven Staging kann entweder eine (dynamische) Sentinel-LK-Biopsie (SNB) oder eine superfizielle oder modifizierte inguinale Lymphknotendissektion (LND) durchgeführt werden. Lützen et al.kombinierten SNB mit präoperativer und intraoperativer Sonografie bei cN+-Patienten.¹² Die präoperative Sonografie und SNB hatten jeweils eine Sensitivität von 95% und 74% sowie eine Spezifität von 61% und 100% bei einem Follow-up von 2 Jahren. Kombiniert mit der intraoperativen Sonografie erhöhten sich Sensitivität und Spezifität auf 100%. Durch die Kombination konnten 21 LNDs vermieden werden und im medianen Follow-up von 46 Monaten zeigte sich kein Lymphknotenrezidiv.¹² Ein systematischer Review berichtete, dass eine Kombination von prä-SNB-Sonografie und Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) die Rate an falschnegativen Befunden reduzieren kann.¹³ In einer dänischen Studie von Jakobsen et al. zeigte die Kombination von SNB und FDG-PET-CT bei Patienten vor SNB eine Sensitivität von 94%.¹⁴ Nach negativer SNB kann für Patienten mit fehlendem Lymphknotenbefall eine „Active Surveillance“-Strategie gewählt werden. Bei einem pN1-Nachweis sollte eine komplette ipsilaterale LND vorgenommen werden. Bei einem pN2-Befund oder bei Nachweis eines extranodalen Wachstums werden eine ipsilaterale inguinale LND und eine einseitige oder beidseitige pelvine LND empfohlen.¹⁵

Die Einführung des SPECT/CT bei der SNB ermöglicht eine präoperativ exaktere Lokalisation der Sentinellymphknoten. Bisher gibt es dazu 3 Studien, welche zeigen, dass SPECT/CT mehr Sentinelknoten als eine Szintigrafie bei cN0- und cN1-Patienten identifiziert.^12,13,16 Derzeit noch unklar ist, ob durch Einführung der SPECT/CT die Operationszeit reduziert wird und die Genauigkeit der SNB zu einer Reduktion der falschnegativen Rate führt.

Eine Feinnadel-Aspirationsbiopsie (FNA) kann zusätzliche Informationen liefern und das weitere chirurgische Prozedere beeinflussen. Bei Niedrigrisikotumoren (pTis, pTa oder pT1a) mit klinisch auffälligen LK und negativer FNA wird eine Exzisionsbiopsie empfohlen. Bei Hochrisikotumoren mit cN+ und negativer FNA wird eine oberflächliche oder modifizierte LND empfohlen. Patienten mit positiver FNA und ≥3positiven nodalen Läsionen oder suspekten pelvinen LK im CT oder PET-CT können von einer neoadjuvanten Chemotherapie mit ggf. nachfolgender chirurgischer Sanierung profitieren.

Bildgebende Diagnostik

Grundsätzlich werden bei cN+ oder Hochrisikopatienten laut NCCN-Leitlinien ein CT oder ein MRT zum lokalen Staging empfohlen, die EAU-Leitlinien empfehlen außerdem ein FDG-PET-CT. Der Stellenwert von FDG-PET-CT-Untersuchungen bei cN0-Patienten wurde mehrfach untersucht, allerdings sind die Ergebnisse aller Studien aufgrund der niedrigen Patientenzahlen limitiert. In einer auf sieben Studien beruhenden Metaanalyse von Sadeghi et al.zeigte sich für das FDG-PET eine gepoolte Sensitivität von 56,5% (95% CI: 34,5–76,8%) pro Leiste bei cN0-Patienten.¹⁸ Souillac et al. berichteten, dass das FDG-PET-CT drei von vier Lymphknotenmetastasen bei cN0-Patienten korrekt identifizierte.¹⁹ Letztlich gibt es jedoch keine prospektive, randomisierte Studie, welche CT, MRT und FDG-PET vergleicht, somit ist die ideale Bildgebung bei Patienten mit cN+-Befund zum inguinalen Lymphknotenstaging nicht geklärt.

Zusätzliche Informationen über die Tumorausdehnung wie z.B. Invasion der Corpora cavernosa oder der Urethra können ein MRT oder eine farbcodierte Doppler-Sonografie bringen. Betreffend die Infiltration der Corpora cavernosa zeigten die Sonografie bzw. das MRT eine Sensitivität von 97% und 74% und eine Spezifität von 96% und 99%.¹⁷ Für die MRT-Bildgebung wurde in dieser Studie ein 1,5-Tesla-Gerät verwendet, bei einem 3-Tesla-Gerät könnte sich die Sensitivität nochmals verbessern. Erwähnenswert ist außerdem, dass die Ergebnisse der Sonografie signifikant benutzerabhängige Resultate zeigten. Entsprechend den Empfehlungen von EAU- und NCCN-Leitlinein sollten jedoch beide Modalitäten im Rahmen der Planung einer Organ-erhaltenden Operation durchgeführt werden.

InPACT-Studie

Da es bisher kaum konklusive Level-1-Evidenz zur Versorgung von Patienten mit fortgeschrittenem PEC gibt, ist der besondere Stellenwert der seit 2017 rekrutierenden InPACT-Studie hervorzuheben. Der International Penile Advanced Cancer Trial (InPACT; Clinical-Trials.gov Identifier: NCT02305654) soll 400 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Penis (zumindest positive inguinale Lymphknoten) im Vereinigten Königreich, den USA, Kolumbien und Kanada rekrutieren.²⁰ Ein Studienziel ist es, die Rolle der neoadjuvanten Therapie (Chemotherapie oder Chemoradiatio) vor chirurgischer Therapie zu evaluieren. Auch wird die Rolle der prophylaktischen pelvinen LND nach inguinaler LND bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen und Erhalt einer Radiochemotherapie untersucht. Das entsprechende Studiendesign ist in Abbildung 1 dargestellt. Mit diesem Studiendesign soll Klarheit bezüglich der Sequenzierung der Therapien beim lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinom des Penis geschaffen werden. Ergebnisse werden Mitte/Ende 2024 bis Beginn 2025 erwartet.

Abb. 1: Studiendesigndarstellung der InPACT-Studie (nach Canter DJ et al. 2019)²⁰