Genetische Beratung in der Urologie

Bei 5–10% aller Patienten mit einer Tumorerkrankung und bei bis zu 20% aller Männer mit unerfülltem Kinderwunsch kann eine genetisch bedingte Erkrankung als Ursache festgestellt werden. Wird eine erblich bedingte Erkrankung diagnostiziert, hat es Auswirkungen auf die Auswahl der therapeutischen Optionen, die Lebensführung sowie das familiäre Umfeld der Patienten. Vor und nach Durchführung einer Abklärung sollten Patienten in einer genetischen Beratung umfassend über Erkrankungsursachen und Konsequenzen von genetischen Erkrankungen informiert werden.

Bei gehäuften Krebserkrankungen in der Familie, bei Auftreten von speziellen Tumorentitäten, aber auch im Rahmen eines unerfüllten Kinderwunsches bei männlicher Infertilität können genetisch bedingte Erkrankungen eine Rolle spielen. Um diese zu diagnostizieren, ist eine Keimbahnanalyse (in der Regel durch eine Blutabnahme) möglicher betroffener Gene oder Chromosomen nach vorhergehender genetischer Beratung nötig. Diese darf in Österreich laut Gentechnikgesetz (GTG) von einem Facharzt für Humangenetik oder einem Facharzt für das Indikationsgebiet durchgeführt werden und soll neben Erhebung der Kranken- und Familienanamnese (in der Regel mittels Stammbaumanalyse über drei Generationen) eine Aufklärung über genetisch bedingte Erkrankungsursachen sowie mögliche Auswirkungen der Testung auf den Patienten und seine Familie umfassen.¹

Rechtslage und Datenschutz

Das österreichische Gentechnikgesetz gibt die rechtlichen Rahmenbedingungen sowie Regelungen zum Datenschutz und zur Dokumentation dieser sensiblen Daten vor und unterscheidet vier Typen von genetischen Analysen: Typ 1 beinhaltet rein somatische Analysen, Typ 2 die Feststellung einer bestehenden Erkrankung, welche auf einer Keimbahnmutation beruht, Typ 3 die Prädisposition für eine Erkrankung, für welche Prophylaxe oder Therapie möglich sind, und Typ 4 die Prädisposition für eine Erkrankung, für welche Prophylaxe oder Therapie nicht möglich sind. Genetische Analysen von Typ 2, Typ 3 und Typ 4 dürfen nur nach fachärztlicher Aufklärung über Wesen, Tragweite und Aussagekraft der Untersuchung und Einwilligung des Patienten durchgeführt werden.Eine anschließende Beratung, welche die Ergebnisse sowie mögliche medizinische, soziale und psychologische Konsequenzen erörtert, ist obligatorisch. Auf Mitteilung des Ergebnisses sowie möglicher durch die genetische Analyse gefundener Zusatzbefunde kann auf Wunsch des Patienten jedoch auch verzichtet werden. Dies muss dem Patienten im vorhergehenden Beratungsgespräch erklärt werden und er muss vor Testung eine schriftliche Einverständniserklärung für die genetische Analyse abgeben. Die genetischen Untersuchungen von Typ 3 und Typ 4 (diese erfolgen an phänotypisch gesunden Personen) dürfen nur in dafür akkreditierten Einrichtungen mit speziellen Auflagen zur Qualitätssicherung durchgeführt werden.² Die Ergebnisse genetischer Analysen unterliegen einem strengen Datenschutz: So ist es dem Arbeitgeber oder Versicherungen z.B. verboten, diese Daten zu erheben, personenbezogene Daten sind geheim zu halten, und die Daten dürfen nur an bestimmte Personen übermittelt werden. Auch die Dokumentation genetischer Befunde unterliegt gewissen Vorschriften: So dürfen Ergebnisse z.B. nur in Arztbriefen dokumentiert werden, sofern der Patient nicht schriftlich widersprochen hat und darauf im Beratungsgespräch hingewiesen wurde. Weitere Bestimmungen bezüglich der Rechtslage zu Beratung, Datenschutz und Dokumentation sind im österreichischen Gentechnikgesetz geregelt.¹

Genetischer Hintergrund

Im urologischen Bereich werden genetisch bedingte Krebserkrankungen bei ca. 12% aller Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom, bei 3–5% mit einem lokalisierten Prostatakarzinom, bei 5–8% mit Tumoren an der Niere, bei 5–9% mit UTUC („upper tract urothelial carcinoma“) und bei bis zu 28% mit einem Phäochromozytom gefunden.^3–6 Bei Männern mit unerfülltem Kinderwunsch und nichtobstruktiver Azoospermie oder Oligozoospermie kann eine genetische Ursache in über 20% aller Fälle vorhanden sein.⁷ Auch bei Patienten mit Steinerkrankungen können in bis zu 15% monogenetische Ursachen für die Steinbildung gefunden werden.⁸ Wird für diese Patienten eine genetische Beratung durchgeführt, muss zuerst ein möglichst einfach verständlicher Einblick in das Wesen genetisch vererbter Erkrankungen vermittelt werden. Grundsätzlich ist die Information für den Bauplan eines Individuums in der DNA, der Trägerin der Erbinformation, gespeichert. Die DNA ist eine lange Sequenz an chemischen Basen. Bestimmte Abschnitte der DNA – die Gene – tragen die Information für zelluläre Prozesse. Da man einen Satz an Erbmaterial vom Vater und einen von der Mutter erhält, liegen diese Gene zweifach vor, können aber unterschiedliche maternale und paternale Sequenzen aufweisen (sogenannte Allele). Bei den meisten erblichen Tumorerkrankungen reicht es aus, ein nichtfunktionales Allel von einem Elternteil vererbt bekommen zu haben, um eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für die Erkrankung aufzuweisen. Das Risiko, von einem Elternteil mit einem pathogenen Gen dieses vererbt zu bekommen, beträgt 50% (autosomal-dominanter Erbgang). Um die genetischen Sequenzen festzustellen, werden die entsprechenden Genabschnitte sequenziert und ein Abgleich der sequenzierten Varianten mit öffentlich zugänglichen Datenbanken mit Informationen zu genetischen Varianten und den dazugehörigen Phänotypen wird durchgeführt. Die Klassifikation der sequenzierten Varianten erfolgt in 5 Gruppen: pathogen, wahrscheinlich pathogen, Variante unklarer Signifikanz (VUS), wahrscheinlich gutartig und gutartig.⁹ Da der überwiegende Teil der sequenzierten Varianten wahrscheinlich gutartige oder gutartige Varianten ohne Funktionsverlust für das Genprodukt und ohne Auswirkungen auf den Phänotyp sind, werden im genetischen Befund nur pathogene, wahrscheinlich pathogene oder VUS beschrieben. Während pathogene oder wahrscheinlich pathogene Varianten zu einem Funktionsverlust führen und daher als krankheitsverursachend anzusehen sind, ist die Auswirkung einer VUS auf die Funktionalität unbekannt. Im Falle einer VUS sollen medizinische Entscheidungen auf Basis der bisherigen Krankengeschichte und ggf. der Familienanamnese erfolgen („als ob man den Test nicht gemacht hätte“).¹⁰ Im Folgenden wird ein kurzer Überblick über die relevantesten genetisch bedingten Erkrankungen in der Urologie gegeben.

Prostatakarzinom

Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei ca. 12% aller Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom eine Keimbahnmutation in einem der Gene, welche für die homologe DNA-Reparatur in der Zelle relevant sind, zu finden ist. Fast die Hälfte der Mutationen wird in BRCA2 gefunden, gefolgt von CHEK2 und ATM. Auch Mutationen in Genen der DNA-Mismatch-Reparatur (Lynch-Syndrom) können gefunden werden. Patienten mit BRCA2-Mutation weisen in der Regel einen aggressiveren Krankheitsverlauf auf, können aber von einer Therapie mit einem PARP-Inhibitor wie Olaparib profitieren.¹¹ Patienten mit Mutationen in Genen aus dem Bereich des Lynch-Syndroms kann unter Umständen eine Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren angeboten werden. Gemäß der Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019 soll für alle Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom oder einer positiven Familienanamnese (Bruder, Vater oder 2 männliche Verwandte mit Prostatakarzinom unter 60 Jahren, Verwandte, die an Prostatakrebs verstorben sind, oder solche mit metastasiertem Karzinom, Familienanamnese mit ≥2 Krebserkrankungen aus HBOC oder Lynch Spektrum) eine genetische Abklärung erfolgen. Auch Patienten mit lokal fortgeschrittenem Tumor, einem Gleason-Score von 8 oder höher oder mit intraduktalem Karzinom sollten abgeklärt werden, der Prozentsatz an Patienten mit pathogener Alteration ist hier jedoch geringer.¹² Die Rolle der „active surveillance“ bei Patienten mit „Lowrisk“-Prostatakarzinom und BRCA2-Mutation sowie die optimale Therapiewahl bei lokalisiertem Prostatakrebs (Operation versus Radiatio) werden derzeit diskutiert. Für Mutationsträger, insbesondere bei BRCA2-Mutation, ist ein Beginn des PSA-Screenings und weiterer Untersuchungen schon ab 40 Jahren empfohlen.³

UTUC („upper tract urothelial carcinoma“)

Zwischen 5 und 9% aller Patienten mit einem Urothelkarzinom des Nierenbeckens oder des oberen Harntrakts weisen eine pathogene Alteration in einem Gen der DNA-Mismatch-Reparatur (MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 oder EPCAM) auf. Ist eines dieser Gene mutiert, kommen öfters Basenfehlpaarungen in der DNA vor, was zu einer Anhäufung an Fehlern in Proteinen und damit zur Entstehung von Neoantigenen führt. Diese werden vom Immunsystem leichter erkannt, weshalb Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit fortgeschrittenem UTUC und Lynch-Syndrom bessere Ansprechraten erzielen könnten. Genetische Abklärungen sollten bei Patienten unter 60 Jahren oder mit Krebserkrankungen aus dem Lynch-Spektrum (z.B. Darm-, Gebärmutter-, oder Bauchspeicheldrüsenkrebs) in der Eigen- und/oder Familienanamnese durchgeführt werden.⁶

Tumoren der Niere

Anders als beim Prostatakarzinom und beim UTUC werden bei hereditären Renalzellkarzinomen nicht nur Mutationen in Genen der DNA-Reparatur beobachtet, sondern auch in Genen, welche im metabolischen Bereich (Sauerstoffversorgung/Von-Hippel-Lindau-Syndrom[VHL], Citratzyklus/Succinat-Dehydrogenase-defizienter Nierentumor oder hereditäre Leiomyomatose und Renalzellkarzinom, Birt-Hogg-Dubé-Syndrom) oder im Zellzyklus eine Rolle spielen (hereditäres papilläres Renalzellkarzinom[HRPCC], tuberöse Sklerose).⁵ Pathogene Alterationen in diesen Genen führen zu syndromspezifischen Symptomen. So weisen Patienten mit Von-Hippel-Lindau-Syndrom auch Phäochromozytome, Hämangiome im Nervensystem oder Pankreasraumforderungen, Patienten mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom (BHD) Hautläsionen, pulmonale Zysten oder einen Spontanpneumothorax auf. Bei Patienten mit Succinat-Dehydrogenase-defizientem Nierentumor können Kopf- und Halsparagangliome oder Phäochromozytome und beiPatienten mit hereditärer Leiomyomatose und Renalzellkarzinom Uterusmyome oder Leiomyome der Haut auftreten. Bei Patienten mit hereditärem papillärem Renalzellkarzinom kommt es ausschließlich zu papillären Tumoren des Typs 1, und Patienten mit tuberöser Sklerose weisen neben den typischen Angiomyolipomen der Niere z.B. Hamartome im Zentralnervensystem, Angiofibrome oder hypomelanotische Flecken sowie mögliche neurologische Beeinträchtigungen auf.¹³

Patienten mit bilateralen oder multifokalen Nierentumoren, Patienten unter 45 Jahren, Patienten mit einer positiven Familienanamnese in Bezug auf renale Tumoren oder mit syndromspezifischen Symptomen sollten genetisch abgeklärt werden. Bei lokalen Tumoren werden diese bei VHL, BHD oder HPRCC bis zu 3cm lediglich regelmäßig beobachtet und erst >3cm operativ saniert, bei FH-Mutationen ist aufgrund der höheren Aggressivität und des Metastasierungspotenzials dieser Tumoren eine frühzeitige Operation zu diskutieren. Bei SDH-Mutationen gibt es keine spezifischen Empfehlungen.⁵ Angiomyolipome im Rahmen einer tuberösen Sklerose müssen nur bei Symptomatik operiert werden, auch eine Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus ist möglich.¹⁴ In Zukunft werden insbesondere für Patienten mit VHL und Renalzellkarzinomen mit dem oralen HIF-2α-Inhibitor Belzutifan neue Möglichkeiten für eine Systemtherapie zur Verfügung stehen.¹⁵

Phäochromozytom

Das Phäochromozytom ist eine sehr seltene Erkrankung, bei der bei 8–28% aller betroffenen Patienten eine genetische Ursache zu finden ist. Eine genetische Beratung kann für jeden Patienten mit Phäochromozytom durchgeführt werden, speziell aber für junge Patienten (<40 Jahre), bei extraadrenaler Manifestation, bei multiplen Tumoren oder beim Vorliegen syndromspezifischer Symptome. Klinisch relevante Syndrome, welche jedoch praktisch nie als Erstmanifestation ein Phäochromozytom aufweisen, beinhalten die multiple endokrine Dysplasie Typ 2 (MEN-2) und die Neurofibromatose. Als Erstmanifestation kann das Phäochromozytom im Rahmen eines Von-Hippel-Lindau-Syndroms Typ 2 oder einer SDH-Defizienz oder bei Alterationen in den Genen MAX und TMEM127 auftreten. Bei Auftreten sind die Tumoren operativ zu entfernen und spezielle Nachsorgeprogramme durchzuführen.⁴

Männliche Infertilität

Genetische Ursachen bei unerfülltem Kinderwunsch finden sich bei bis zu 20% der Patienten mit Azoospermie oder Oligozoospermie. Die Abklärung erfolgt unter anderem abhängig vom Spermiogramm und vom Hormonstatus. Ursächlich können bei nichtobstruktiver Azoospermie quantitative Defekte der Spermatogenese im Rahmen eines Klinefelter-Syndroms (Karyotyp 47, XXY), eines De-la-Chapelle- Syndroms (Karyotyp 46, XX) oder – bei Vorliegen von Azoospermiefaktor(AZF) –Mikrodeletionen am Y-Chromosom sein. Bei obstruktiver Azoospermie ist das Fehlen des vas deferens („congenital bilateral absence of vas deferens“) bei bestimmten Mutationen im CFTR-Gen möglich, bei hypogonadalem Hypogonadismus kann ein Kallmann-Syndrom (Mutation in einem von bis zu 30 Genen) bestehen. Schließlich können auch qualitative Defekte wie Globozoospermie (DP19L2), Makrozephalie (AURKC) oder ziliäre Dyskinesie (DNAH1) vorliegen. Die Ergebnisse der genetischen Abklärung haben Einfluss auf das weitere Vorgehen, beispielhaft kann bei Vorliegen einer AZF-Mikrodeletion im Bereich des AZFc-Locus eine TESE („testicular sperm extraction“) durchgeführt werden, bei Deletionen der AZFa- oder AZFb-Regionen ist die Spermatogenese so beeinträchtigt, dass keine Spermien mehr gewonnen werden können.⁷

Steinerkrankungen

Der Großteil der auf monogenetische Ursachen zurückzuführenden Steinerkrankungen (in bis zu 15% aller Fälle) führt zu Hyperkalzämie und beinhaltet z.B. das Dent-Syndrom, die renale tubuläre Azidose oder das Bartter-Syndrom. Andere nicht mit Hyperkalzämie assoziierte genetisch bedingte Steinerkrankungen sind primäre Hyperoxalurie (Typ 1–3), Cystinurie, hereditäre Xanthinurie und Adeninphosphoribosyltransferase-Defizienz. Bei all diesen Erkrankungen kommt es zu metabolischen Veränderungen bzw. Anreicherungen von bestimmten Stoffen im Harn, sodass eine Prädisposition zur Steinbildung entsteht. Ein Verdacht auf eine genetische Erkrankung besteht bei Steinbildung bereits im Kindesalter, bei Nephrokalzinose, multiplen Steinepisoden, pathologischen Urinkristallen oder dem gleichzeitigen Vorliegen von Seh- und Hördefekten.⁸ Eine interessante neue Therapieoption im Rahmen der primären Hyperoxalurie Typ 1 ist das Medikament Lumasiran, welches als RNA-Interferenz in den Metabolismus eingreift und durch den Abbau der Glycolat-Oxidase die Konzentration an Oxalat im Harn verringern kann.¹⁶ Umfangreichere genetische Abklärungen im Bereich der Steinerkrankungen könnten daher in Zukunft zunehmen.

Befundbesprechung und Nachsorge

Bei Vorliegen des Befundes (abhängig von Umfang und Dringlichkeit der Analyse in der Regel nach ein paar Wochen bis zu Monaten) ist nochmals eine Beratung mit individuellem Beratungsbrief, in der die Ergebnisse erörtert sowie weitere Therapieoptionen und ggf. Vorsorgeuntersuchungen besprochen werden, durchzuführen. Bei Vorliegen einer genetischen Disposition soll die Möglichkeit, Verwandte zu testen, besprochen werden (sog. Cascade-Testing).¹ Falls gewünscht, können auch Kontakte zu sozialen oder psychologischen Beratungsstellen angeboten werden.

Schließlich sollte bedacht werden, dass insbesondere Tumorpatienten, welche eine Erkrankung aufgrund einer hereditären Disposition aufweisen oder die Anlage dazu tragen, eine langfristige multidisziplinäre Betreuung brauchen und dass eine weitere Betreuung in einem spezialisierten Zentrum stattfinden sollte.

Literatur: