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Depression als Entzündungsfolge?
<p class="article-intro">Über Depression und Angst im Kontext entzündlicher Vorgänge referierte auf einer Fortbildungsveranstaltung der Grazer Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapeutische Medizin deren Vorstand Univ.-Prof. DDr. Hans-Peter Kapfhammer. Tatsächlich gibt es abseits des Mainstreams längst auch andere therapeutische Ansatzpunkte. In den USA etwa ist beispielsweise das Nahrungsergänzungsmittel L-Methylfolat seitens der FDA bereits zur Behandlung der Depression zugelassen. Angriffspunkte sind Mechanismen in den Mitochondrien sowie im Stoffwechsel von wichtigen Monoaminen wie Tyrosin, Serotonin oder DOPA über Beeinflussung des Tetrahydrobiopterins (BH4), eines entscheidenden Koenzyms für die Synthese dieser Neurotransmitter. Der therapeutische Impact besteht in einer Mehrbildung dieser Monoamine nach L-Methylfolat-Gabe. </p>
<hr />
<p class="article-content"><p>Empirisch bilden drei wesentliche Beobachtungen die Denkgrundlage: MDD („major depressive disorder“) geht mit einer Erhöhung entzündlicher Marker einher, inflammatorische Krankheiten weisen eine erhöhte Komorbiditätsrate depressiver Ereignisse auf und Patienten unter Zytokin-Behandlung zeigen ein erhöhtes Depressionsrisiko.<br /> Im Allgemeinen findet man bei Patienten mit „major depression“ konsistent eine Fülle von Entzündungshinweisen. Werte inflammatorischer Marker sind im Mittel signifikant höher als in gesunden Vergleichsgruppen. Ein Drittel der Depressionspatienten weist klar erhöhte Marker auf. Diese Erhöhungen um das Zwei- bis Dreifache sind im Vergleich zu etwa Autoimmunerkrankungen relativ mäßig und damit vergleichbar mit der Situation bei KHK, Apoplex oder Diabetes. Am konsis­tentesten betrifft dies CRP (C-reak­tives Protein), IL-6 (Interleukin 6) und TNF-alpha (Tumornekrosefaktor).<sup>1, 2</sup> Man findet eine direkte Korrelation mit der Schwere der depressiven, kognitiven und vegetativen Symptome.<sup>3</sup> Mit dem Einsatz von Antidepressiva (z.B. SSRI) sind diese Auffälligkeiten wieder korrigierbar.<sup>4</sup> Erhöhte inflammatorische Werte (IL-1, IL-6, TNF-alpha) vor Therapiebeginn haben eine prädiktive Bedeutung bezüglich schlechterer Therapieresponse oder einer Therapieresistenz.<sup>5–8</sup><br /> Eine dänische Studie an der Allgemeinbevölkerung versuchte, die Frage nach Infektionen und Autoimmunerkrankungen als Risikofaktoren für depressive Störungen zu beleuchten.<sup>9</sup> Erfasst waren 3,6 Millionen Menschen, entsprechend 78 Millionen Personenjahren. Einschlusskriterium waren affektive Störungen nach ICD 8–10 mit mindestens einem Krankenhauskontakt. Kodiert wurde jeder Krankenhauskontakt infolge Infektion/Auto­immunerkrankung (ohne Aids). Die Tabelle zeigt die Ergebnisse hinsichtlich der Inzidenzrate.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Neuro_1506_Weblinks_Seite60.jpg" alt="" width="681" height="236" /></p> <p>Weiters gibt es das Humanmodell der Interferon-alpha- oder Zytokin-in­du­zier­ten Depression. Bei der Therapie mit Zytokinen bei Hepatitis C oder speziellen Krebsarten<sup>10</sup> führten supraphysiologische Dosierungen selbst bei Patienten ohne positive affektive Anamnese in 30 % innerhalb von 3 Mona­ten zu induzierten Depressionen (MDD) bzw. kam es bei 90 % zu mindestens zwei depressiven Symptomen – vor allem Müdigkeit.<sup>11</sup> Weiters festgestellt wurden ein erhöhtes Suizidrisiko sowie erhöhte Raten von kognitiven Defiziten. Ähnlich lagen die Prävalenzraten für induzierte Angststörungen. Selbst mäßig hoch dosierte Kurzzeitstimuli bei gesunden Probanden mittels Injektion niedrig dosierter Lipopolysaccharide oder Typhusvakzine können depressive oder angstbetonte Symptome induzieren, auch ohne ein volles „sickness behaviour“ auszulösen.<sup>12</sup> <br /> <br /> Es gibt weitere Argumentationsstränge für die pathogenetische Bedeutung erhöhter inflammatorischer Mediatoren oder Marker bezüglich des Depressions­risikos. Zunächst die longitudinale Perspektive – selbst nur mäßig erhöhte Konzentrationen von IL-6 und CRP bei Baseline unter Abwesenheit somatischer Begleiterkrankungen prädizieren ein späteres MDD-Risiko in einem Zeitraum von über 10 Jahren. Umgekehrt prädiziert das Niveau depressiver Symptome bei Baseline das spätere Niveau inflammatorischer Marker nicht.<sup>13, 14</sup><br /> Weiters beachtenswert sind der Aspekt einer Entzündung und die Assoziation mit Risikofaktoren für eine Depression, denn sämtliche der bekannten Depressionsrisikofaktoren wie psychosozialer Stress/Trauma, niedriger Sozialstatus, somatische Krankheiten, Schlafstörungen und Diät korrelieren konsistent mit erhöhten inflammatorischen Markern. Ist die Entzündung also ein gemeinsam geteilter pathogenetischer Pfad, über den diese Faktoren das jeweilige Risiko vermitteln?<sup>11</sup><br /> Welche Bereiche könnten beteiligt sein? Zunächst ist die angeborene und adaptive Immunabwehr sowohl peripher als auch zentral vorhanden. Im Gehirn sind Neurone, Astrozyten und die Mikroglia immunkompetente Strukturen, die Zytokine produzieren und solcherart über diese Signalmoleküle in Interaktion mit zahlreichen neuronalen Systemen stehen. Zwischen den Kompartimenten verläuft die Blut-Hirn-Schranke (BHS), die überwunden werden muss. Schließlich finden immunologisch-inflammatorische Signale aus der Peripherie Zutritt zum Gehirn, etwa über eine Passage durch „leaky regions“ wie die zirkumventrikulären, neurohämalen Organe im dritten und vierten Ventrikel, in denen die BHS unterbrochen ist, weiters mittels aktiven Transports über die BHS oder entlang des afferenten Teils des N. vagus. Aktivierte Monozyten aus der Peripherie können mit der Unterstützung von Chemokinen wie dem MCP-1 („monocyte chemoattractant protein“ 1) einwandern. „Second messenger“-Signale aus dem BHS-Endothel interagieren mit der Zytokinproduktion in der Glia.</p> <p><img src="/custom/img/files/files_data_Zeitungen_2015_Jatros_Neuro_1506_Weblinks_Seite61.jpg" alt="" width="569" height="373" /></p> <h2>Pathogenetische Mechanismen</h2> <p>Der Einfluss von Zytokinen auf die Neurotransmittersysteme ist vielfältig:</p> <ul> <li>Beeinflussung des zentralen Kynu­re­nin-Stoffwechsels über Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) mit Effekten auf Serotonin, Dopamin, Glutamat und Melatonin</li> <li>Beeinflussung des Glutamat-Stoffwechsels über vorrangige IDO-Aktivierung von Th1-Zytokinen der Mikroglia und Th2-Zytokinen der Astrozyten</li> <li>Beeinflussung der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) über 5HT-alpha und DAT-Transportproteine (SERT, DAT) mit Effekten auf Serotonin und Dopamin. Konkret führen Zytokine über induzierte Aktivierung der intrazellulären MAPK zu erhöhter Expression und Aktivierung der Transportproteine SERT und DA. Das steigert die Wiederaufnahme von 5HT und DA – postsynaptisch kommt es zu einem Neurotransmittermangel. Die Konsequenzen sind Depression/Anhedonie, Angst und Schlafstörungen.</li> <li>Beeinflussung von Tetrahydrobiopterin (BH4) über enzymatische Aktivierung von Phenylalanin-4-Hydro­xylase, Tyrosinhydroxylase, Trypto­phanhydroxylase und Nitritoxid-Synthase mit Effekten auf Serotonin, Dopamin/Noradrenalin und NO (Stickoxid).</li> </ul> <p>Kynurenin (Abbauprodukt des Tryptophanstoffwechsels) folgt im Gehirn prinzipiell zwei separierten Stoffwechselpfaden. Zum einen in den Mikrogliazellen über die KMO (Kynurenin-3-Monooxygenase) zu Quinolinsäure, zum anderen in den Astrozyten über die KAT (Kynurenin-Aminotransferase) zu Kynurensäure. Dabei ist die Quinolinsäure ein NMDA-Agonist, Kynurensäure hingegen ein NMDA-Antagonist. NMDA(N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptoren gehören zu den ionotropen Glutamatrezeptoren. Das sind Ionenkanäle in der Zellmembran, die durch die Bindung ihres Liganden Glutamat aktiviert werden. Dieser Kynurenin-Stoffwechsel steht unter dominanter Kontrolle des Immunsystems.<sup>15</sup><br /> Wie soll man sich die Rolle der IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) nun vorstellen? Welche Effekte lassen sich zuordnen? IDO kontrolliert den Tryptophan-Kynurenin-Serotonin-Stoffwechsel. Regulatorisch sind proentzündliche Zytokine beteiligt. Sie aktivieren in peripheren Makrophagen IDO, was zur Bildung von Kynurenin aus Tryptophan führt. Kynurenin passiert die BHS und führt nun in den Astrozyten zur Bildung der Kynurensäure (NMDA-antagonistisch), in der Makroglia jedoch zur Synthetisierung von Quinolinsäure (NMDA-agonistisch). Kynureninsäure senkt die Ausschüttung von Glutamat und Dopamin. Als Folge kommt es zu kognitiven Leistungsstörungen. Quinolinsäure bewirkt die Aktivierung des NMDA-Rezeptors sowie eine Steigerung der Lipidperoxidation.<br /> <br /> Unter Lipidperoxidation versteht man die „oxidative Degradation“ von Lipi­den. Bei diesem Prozess nehmen reaktive Radikale Lipidelektronen in der Zellmembran auf und setzen so eine Kettenreaktion in Gang, die zur Zellschädigung führt. Über Lipidperoxidation kommt es beispielsweise bei „low-density lipoprotein“ (LDL; Lipoprotein, das Lipide im Blut transportiert) zu oxidativen Modifikationen, die zu Arteriosklerose führen. Die Lipidperoxi­d­ation ist weiters verantwortlich für das Verderben von tierischen und pflanzli­chen Ölen und Fetten („ranzig werden“). Im konkreten Fall kommt es zur Ausbildung von „Exzitotoxizität“ – bei bio­chemischer Reizüberflutung werden so viele Neurotransmitter (insbesondere Glutamat, Kainsäure, NMDA) ausgeschüttet, dass in den Nervenzellen eine Kalzium-induzierte Apoptose ausgelöst wird. Greift dieser Prozess immer weiter um sich, können größere Hirn­ge­biete geschädigt werden. Weitere Folgen der oben angeführten Aktivierungen sind oxidativer Stress und Neurode­generation.<sup>16</sup><br /> Vereinfacht zusammengefasst: Unter proinflammatorischen Bedingungen in der Peripherie wird die IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase) vor allem zentral in der Mikroglia aktiviert – mit entsprechenden Konsequenzen für den Tryp­tophanstoffwechsel (Tryptophan-Kynu­renin-Serotonin-Kaskade), die glu­tama­terge Neurotransmission sowie das Ausmaß des oxidativen Stresses. Additiv wirksam ist hier die Rolle des Tryptophans, das über eine Depletion von Serotonin und Melatonin ebenfalls Depression, Angst und Schlafstörungen begünstigt.<br /> Eine besondere Rolle spielt Tetrahydrobiopterin (BH4). Dies ist ein entscheidendes Koenzym für eine Reihe von Enzymen der Monoamin-Synthese und beeinflusst so die Bildung von Tyrosin, L-Dopa, DA, NA, 5HT und NO. Während dieser enzymatischen Schritte kommt es zur Dehydrierung auf BH2, das über Folsäure, L-Methylfolat oder S-Adenosylmethionin (SAMe) wieder zu BH4 regenerierbar ist. BH4 seinerseits ist äußerst empfindlich auf oxidativen Stress, eine Situation, die auch im Rahmen einer Entzündung insbesondere durch proinflammatorische Zyto­kine auftritt. Dann wird BH4 nicht enzymatisch zu Dihydroxyxanthopterin (XPHS) oxidiert – und so „deaktiviert“. In den USA wurde daraus bereits die therapeutische Konsequenz durch die Anwendung des Nahrungs­ergänzungsmittels Deplin<sup>TM</sup> in den Dosierungen 7,5mg und 15mg als additives, aber auch monotherapeutisches Antidepressivum gezogen.<br /> <br /> Im Kontext Depression – „sickness be­haviour“ spielen noch weitere Mecha­nismen eine Rolle, die nicht vollständig aufgeführt werden können. So etwa dürften auch Omega-3- und sehr wahrscheinlich auch Omega-6-FS (wie man aus der diätetischen Therapie des ADHS ableiten kann) beteiligt sein und damit die Folgen einer Entzündung auf verminderte Neurogenese und gesteigerte Neurodegeneration beeinflussen.<sup>17</sup></p> <h2>Fazit</h2> <p>Damit lässt sich zusammenfassend sagen: Entzündung ist ein potenzieller, aber nicht notwendigerweise erforderlicher sowie pathogenetisch nicht hinreichend erforschter Faktor im Kontext von Stress (psychosozial/somatisch) und Vulnerabilität für die Auslösung von Angst, Depression oder Schlafstörungen. Der pathogenetische Kontext ist überaus komplex, da zahlreiche inflammatorische Prozesse synergistisch Expression, Aktivierung und Transport von Neurotransmittern beeinflussen können. Durch den engen Zusammenhang von Inflammation und Allostase darf von einer hohen Bedeutung für die Verlaufsdynamik einer Depression ausgegangen werden.</p></p>
<p class="article-quelle">Quelle:<br/>
Abendveranstaltung der Grazer Universitätsklinik
für Psychiatrie und Psychotherapeutische Medizin,<br/>
23. Juni 2015, Hotel Weitzer, Graz
</p>
<p class="article-footer">
<a class="literatur" data-toggle="collapse" href="#collapseLiteratur" aria-expanded="false" aria-controls="collapseLiteratur" >Literatur</a>
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<p><strong>1</strong> Zorrilla EP et al: The relationship of depression and stressors to immunological assays: a meta-analytic review. Brain Behav Immun 2001; 15(3): 199-226<br /><strong>2</strong> Dowlati Y et al: A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010; 67(5): 446-57<br /><strong>3</strong> Motivala SJ et al: Inflammatory markers and sleep disturbance in major depression. Psychosom Med 2005; 67: 184-97<br /><strong>4</strong> Hannestad J et al: The effect of antidepressant medication treatment on serum levels of inflammatory cyto­kines: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology 2011; 36(12): 2452-9<br /><strong>5</strong> Janssen DG et al: A psychoneuroimmunological review on cytokines involved in antidepressant treatment response. Hum Psychopharmacol 2010; 25(3): 201-15<br /><strong>6</strong> Lanquillon S et al: Cytokine production and treatment response in major depressive disorder. Neuropsychopharmacology 2000; 22: 370-9<br /><strong>7</strong> Eller T et al: Pro-inflammatory cytokines and treatment response to escitalopram in major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32: 445-50<br /><strong>8</strong> Baune BT et al: The interleukin 1 beta (IL1B) gene is associated with failure to achieve remission and impaired emotion processing in major depression. Biol Psychiatry 2010; 67: 543-9<br /><strong>9</strong> Benros ME et al: Autoimmune diseases and severe infections as risk factors for mood disorders: a nationwide study. JAMA Psychiatry 2013; 70(8): 812-20<br /><strong>10</strong> Sockalingam S et al: Suicide risk in hepatitis C and during interferon-alpha therapy: a review and clinical update. J Viral Hepat 2011; 18(3): 153-60<br /><strong>11</strong> Raison CL et al: Is depression an inflammatory disorder? Curr Psychiatry Rep 2011; 13(6): 467-75<br /><strong>12</strong> Reichenberg A et al: Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans. Arch Gen Psychiatry 2001; 58(5): 445-52<br /><strong>13</strong> Gimeno D et al: Inflammatory markers and cognitive function in middle-aged adults: the Whitehall II study. Psychoneuroendocrinology 2008; 33(10): 1322-34<br /><strong>14</strong> Pasco JA et al: Association of high-sensitivity C-reactive protein with de novo major depression. Br J Psychiatry 2010; 197 (5): 372-7<br /><strong>15</strong> Schwarcz R et al: Kynurenines in the mammalian brain: when physiology meets pathology. Nat Rev Neurosci 2012; 13: 465-77 <br /><strong>16</strong> Haroon E et al: Psychoneuroimmunology meets neuro­psychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology 2012; 37: 137-62<br /><strong>17</strong> Maes M et al: The inflammatory & neurodegenerative (I&ND) hypothesis of depression: leads for future research and new drug developments in depression. Metab Brain Dis 2009; 24(1): 27-53</p>
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