SCLC aus Sicht der Pneumoonkologie: neue Therapiestrategien

Das weniger häufige kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) war lange Zeit das Sorgenkind der therapeutischen Forschung. Im Gegensatz zu den immuntherapeutischen Entwicklungen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom konnten auf dem Gebiet des SCLC über Jahrzehnte keine bahnbrechenden Fortschritte verbucht werden. Seit Kurzem stehen mit Atezolizumab und Durvalumab nun zwei Checkpoint-Inhibitoren zur Verfügung, die betroffenen Patienten sowohl einen Überlebensvorteil als auch ein längeres progressionsfreies Überleben ermöglichen.

In der Pneumoonkologie fallen 90% aller Karzinome auf das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), 10% sindkleinzellige Lungenkarzinome (SCLC). Während in Asien, Lateinamerika und Afrika die bis 2026 geschätzte Inzidenz des SCLC mit bis zu 4% relativ gering ist, zeigen Nordamerika und Europa mit 10,43% bzw. 9,48% deutlich höhere Indizenzen.¹

Noch in den 1970er-Jahren waren vor allem Männer von dieser Karzinomart betroffen, mittlerweile haben die Frauen aufgeholt, was der steigenden Zahl rauchender Frauen geschuldet ist. Bereits im Jahr 2000 gab es gleich viele betroffene Männer wie Frauen.² Das verdeutlicht die Rolle des Hauptrisikofaktors bei der Entwicklung eines SCLC: des Rauchens.³ Es zeigte sich, dass ein Rauchstopp nach Diagnosestellung zu einer doppelt so langen Überlebenszeit führt wie ohne Rauchstopp. Eine Studie aus den USA unterstreicht dies: Hier wurde beobachtet, dass lediglich 2,5% der an einem SCLC erkrankten Patienten noch nie in ihrem Leben geraucht hatten.⁴

Eigenschaften des SCLC

Die Tumorzellen des SCLC stammen von den Kulchitsky-Zellen ab, was zu paraneoplastischen Phänomenen führt. Die Tumorverdopplungszeit beträgt hier 50 Tage. Im Gegensatz zum NSCLC ist es beim SCLC daher entscheidend, die Therapie rasch einzuleiten. In der Regel wird nach der Diagnose des SCLC keine Zeit verloren und bereits am folgenden Tag mit der Therapie begonnen. Das SCLC hat eine hohe Sensitivität gegenüber Radio- und Chemotherapie, jedoch auch die Tendenz, sehr schnell resistente Zelllinien zu entwickeln. Außerdem findet sich eine frühe hämatogene Metastasierung, darum ist es beim Staging wichtig, auch das Gehirn sowie die Knochenstrukturen zu screenen – eine diagnostische CT sollte daher vom Hals bis zum Abdomen durchgeführt werden, ebenso wird ein Schädel- und Knochenscan empfohlen.

Bei zwei Dritteln der diagnostizierten Fälle befindet sich die Erkrankung schon in einem extensiven Stadium, das heißt, sie hat sich auf Gewebe außerhalb der Lunge verbreitet („extensive disease“; ES-SCLC), bei lediglich einem Drittel begrenzt sich die Erkrankung auf einen einzigen Ausstrahlungsherd („limited disease“).^5,6 Demnach ist die „limited disease“ potenziell kurabel, wobei 70 bis 80% der Patienten ein Rezidiv entwickeln. Eine Verbesserung der Therapie und vor allem auch die Abklärung der Rolle einer Immuntherapie wären hier essenziell. Dazu laufen aktuell Studien, die die Wirksamkeit einer Immuntherapie in der Interaktion mit der Strahlentherapie und der Chemotherapie evaluieren.

Bei der „extensive disease“, die palliativ behandelt wird, steht seit einem Jahr eine Chemo-Immuntherapie zur Verfügung – neben der Chemotherapie wird hier zusätzlich ein Checkpoint-Inhibitor gegeben.

Therapie des SCLC

Bereits seit 1985 steht Etoposid + Cisplatin als Erstlinientherapie des SCLC zur Verfügung. In der Zweitlinie wurde 1995 Topotecan zugelassen, aber im Vergleich zu den Entwicklungen auf dem Gebiet der Therapie des NSCLC gab es lange Zeit keine bahnbrechenden Entdeckungen. Mehr als 60 Substanzen wurden in den letzten Jahrzehnten hinsichtlich ihres Therapieerfolgs beim SCLC getestet – immer ergebnislos. Und das obwohl die Immuntherapie aufgrund der hohen Prävalenz von somatischen Mutationen in den Zellen des SCLC eine gute Behandlungsoption darstellen müsste.

Chemotherapie

Als Chemotherapeutikum wird die Kombination von Etoposid mit Cisplatin oder Carboplatin empfohlen. In einer Sammlung von Patientendaten konnte gezeigt werden, dass beide Substanzdoublets sich nahezu ident auf das mediane Gesamtüberleben (OS) wie auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auswirken.⁷ Da Carboplatin allerdings besser vertragen wird, kommt es bei Patienten mit einem ES-SCLC eher zum Einsatz. Ebenso konnte kein Vorteil von 6 gegenüber 4 Chemotherapiezyklen nachgewiesen werden.⁸ In der Praxis werden daher meist 4 Zyklen durchgeführt, um die Lebensqualität der Patienten nicht noch mehr zu beeinträchtigen.

Immuntherapie

Die Immuntherapie mittels Checkpoint-Inhibitoren hat in den letzten Jahren die onkologischen Behandlungsstrategien revolutioniert. Eingesetzt bei malignen Melanomen, Blasenkrebs sowie Nierentumoren, haben sich solche Checkpoint-Inhibitoren mittlerweile auch im Kampf gegen das NSCLC etabliert.

Im September 2019 bzw. September 2020 wurden nun endlich auch Checkpoint-Inhibitoren zur mit Chemotherapie kombinierten Behandlung des SCLC von der European Medicine Agency (EMA) zugelassen und sind nun der neue Erstlinienstandard.

IMpower133 – Atezolizumab

Auf dem ESMO 2018 wurden mit der placebokontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie IMpower133 nach langem Warten endlich günstige Daten zur Immuntherapie des SCLC präsentiert und in der Folge auch publiziert.⁹ In dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass die zusätzlichzur Chemotherapie verabreichte Gabe eines PD-L1-Inhibitors im Vergleich zu Placebo zu einem Überlebensvorteil führt.

Eingeschlossen in diese Studie waren 403 therapienaive ES-SCLC-Patienten. Diese wurden in der Induktionsphase (alle 3 Wochen, 4 Zyklen) mit Etoposid plus – aufgrund der besseren Verträglichkeit – Carboplatin (EC) in Kombination mit dem PD-L1-Inhibitor Atezolizumab (A) behandelt, wobei Atezolizumab im Erhaltungsarm nach 4 Zyklen beendet wurde. Der Placeboarm erhielt EC + Placebo ebenso alle 3 Wochen über 4 Zyklen, in der Erhaltungsphase wurde nur das Placebo verabreicht. Außerdem war in dieser Studie die prophylaktische Ganzhirnbestrahlung in beiden Armen möglich.

Zum ersten Mal ergab sich im Median ein Gesamtüberlebensvorteil im experimentellen Arm (12,3 vs. 10,3 Monate; HR: 0,76; 95% CI: 0,6–0,95; p=0,0154) (Abb. 1)¹⁰ sowie ein signifikant längeres PFS (5,2 vs. 4,3 Monate; HR: 0,77; 95% CI: 0,62–0,96; p=0,017).¹¹ Subgruppenanalysen zum Gesamtüberleben lieferten zudem Hinweise darauf, dass Patienten über 65 Jahre (HR: 0,53; 95% CI: 0,36–0,77) sowie Patienten ohne Hirnmetastasen (im Vergleich zu Patienten mit Hirnmetastasen) (HR: 0,68; 95% CI: 0,52–0,89) möglicherweise besonders von der Atezolizumab-Gabe profitieren.¹¹

CASPIAN – Durvalumab

Erstmals 2019 bei der WCLC präsentiert, wurde nun in weiterer Checkpoint-Inhibitor, nämlich Durvalumab, aufgrund der dreiarmigen, randomisierten Open-Label-Phase-III-Studie CASPIAN zugelassen.¹²

In diese Studie wurden 805 therapienaive Patienten mit einem ES-SCLC und einer Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen eingeschlossen. Im ersten Arm wurde in der Induktionsphase Durvalumab plus Tremelimumab plus Etoposid mit Carboplatin oder Cisplatin in bis zu 4 Zyklen verabreicht. Die Erhaltungsphase erfolgte mit Durvalumab alle 4 Wochen. Hier gab es schließlich zwar signifikant positive Ergebnisse, da diese jedoch klinisch weniger relevant waren, wurde der Arm nicht weiterverfolgt. Im zweiten, experimentellen Arm wurde Durvalumab (D) plus Etoposid mit Carboplatin oder Cisplatin (EP) alle 3 Wochen in bis zu 4 Zyklen gegeben (n=268), in der Erhaltung wurde Durvalumab alle 4 Wochen gegeben. Im dritten Arm erhielten die Patienten (n=269) Etoposid mit Carboplatin oder Cisplatin in bis zu 6 Zyklen. In der Erhaltungsphase wurde hier eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung zur Option gestellt, diese wurde im experimentellen D+EP-Arm nicht angeboten.

Ebenso wie in der IMpower-Studie zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil unter D+EP (HR: 0,73; 95% CI: 0,591–0,909; p=0,0047). Im Median überlebten Patienten unter D+EP 13 Monate versus 10,3 Monate unter EP (Abb. 2).¹² In der Subgruppenanalyse zeigte sich im Gegensatz zur IMpower133-Studie kein Vorteil im OS für eine bestimmte Gruppe, alle profitierten von der D+EP-Gabe. Das PFS war unter D+EP im Vergleich zu EP ebenfalls positiv, die statistische Signifikanz wurde dabei allerdings nicht getestet. Es zeigte sich aber ein Vorteil in der „overall remission rate“ (ORR) der Patienten im D+EP-Arm vs. EP-Arm (Odds-Ratio 1,56; 95% CI: 1,095–2,218).

Die Expressionsstärke und Verteilung von PD-L1 im SCLC scheint die Behandlung mit diesen Inhibitoren übrigens nicht zu beeinflussen, da sich bei Patienten mit unterschiedlichen Expressionsmustern und -dichten keine Unterschiede im Ansprechen oder der Wirksamkeit offenbarten.¹²

Bezüglich des Nebenwirkungsprofils wurden keine neuen Erfahrungen gemacht. Im Schnitt war die Häufigkeit der Nebenwirkungen (AE) in beiden Armen gleich, ernste AE waren im EP-Arm häufiger, die Patienten im D+EP-Arm litten öfter unter immunmediierten AE als die im EP-Arm (19,6% vs. 2,6%).

Der Vorteil der Nebenwirkung

Eine rezent veröffentlichte Publikation zeigte, dass NSCLC-Patienten, die mit PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden und unter immunmediierten AE litten, einen doppelt so großen OS-Vorteil hatten.¹³ Hier scheint der Faktor „immunmediierte AE“ einem Biomarker zu gleichen. Ähnliches konnten Riciutti et al. vor Kurzem auch für das SCLC beobachten: Auch SCLC-Patienten mit immunmediierten AE zeigten ein mehr als doppelt so langes Gesamtüberleben.¹⁴ Dies ist vor allem vor dem Hintergrund des Therapieabbruchs für die Praxis relevant. Patienten, die aufgrund der AE die Therapie abbrechen wollen, können mit diesem positiven „Biomarker“ zur Therapiefortsetzung motiviert werden.

Weitere Checkpoint-Inhibitoren

Mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab wurde ein weiterer Checkpoint-Inhibitor im Rahmen einer Phase-III-Studie mit 453 Patienten untersucht.¹⁵ Das zweiarmige Design von KEYNOTE-604 umfasste die Gabe von Pembrolizumab (P)+EP vs. Placebo + EP. Im experimentellen Arm konnte zwar ein signifikanter Vorteil für das PFS nachgewiesen werden, der koprimäre Endpunkt, die Verlängerung des OS entsprechend einer vorab festgelegten Grenze, konnte jedoch nicht erreicht werden.

In der Phase-II-Studie ECOG-ACRIN EA5161 wurde Nivolumab, ein weiterer PD-1-Inhibitor, geprüft.¹⁶ 160 therapienaiven ES-SCLC-Patienten wurde entweder Nivolumab+EP oder nur EP verabreicht. DasPFS zeigte sich mit 5,5 Monaten im experimentellen Arm vs. 4,7 Monate günstig, ebenso das OS (11,3 vs. 9,3 Monate). In beiden Fällen waren allerdings bei Woche 14 bzw. 15 keine Vorteile mehr zu beobachten.

Viele andere Immuntherapiestudien zum SCLC sind aber auch gescheitert. Substanzen wie Rovalpituzumab-Tesirin (Rova-T), ein experimentelles Antikörper-Wirkstoff-Konjugat gegen DLL3, das in mehr als 80% der SCLC-Tumoren exprimiert wird, konnten keine Erfolge erzielen. 2019 erst wurde die placebokontrollierte Phase-III-Studie MERU gestoppt, da sich unter dieser Therapie kein Überlebensvorteil ergab.¹⁷

Literatur: