Medikamentöse Nebenwirkungen in der Lunge

Von Bronchospasmus über Reizhusten und Lungenödem bis hin zu Pneumonitis und interstitiellen Lungenerkrankungen: Pathologien in der Lunge sind nicht selten eine Interaktion bzw. unerwünschte Wirkung eines Medikaments. Eine gezielte Anamnese und das konsequente Monitoring sind daher unerlässlich.

Pulmonale Nebenwirkungen von Arzneimitteln („drug-induced lung disease“; DILD) sind in der klinischen Praxis kein Randphänomen (Tab.1).¹„Asthma, Bronchiolitis, Hypersensitivitätsreaktionen, interstitielle Pneumonitis, Fibrose, nichtkardiales Lungenödem, Pleuraergüsse, eosinophile Infiltrate, Gefäßveränderungen, medikamenteninduzierter Lupus erythematosus – alles, was sich in der Lunge manifestiert, kann die Nebenwirkung eines Medikaments sein“, erklärte Univ.-Prof. Dr. Michael Wolzt, Universitätsklinik für Klinische Pharmakologie, Medizinische Universität Wien, einleitend bei seinem Vortrag im Rahmen des Webinars „ÖGIM Innere Medizin Compact – Atemwege“.

Bekannte Phänomene bei häufig eingesetzten Medikamenten

NSAR

Ein klassisches Beispiel ist das Analgetika- bzw. NSAR-induzierte Asthma. Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) können über COX-1-Hemmung die Prostaglandin-vermittelte Schleimhautfunktion und Bronchodilatation beeinflussen. Bei disponierten Patient:innen – insbesondere bei vorbestehendem Asthma, bronchialer Hyperreagibilität oder Nasenpolypen – kann dies innerhalb weniger Stunden nach Einnahme zu Bronchokonstriktion führen. „Bereits die erste Dosis kann bei entsprechend sensibilisierten Personen ausreichen“, so Wolzt.

ACE-Hemmer

Ein zweites bekanntes Beispiel ist der ACE-Hemmer-Reizhusten. Typisch ist ein trockener Reizhusten ohne Auswurf, der nicht zwingend belastungsabhängig ist und zu jeder Tageszeit auftreten kann. Wolzt: „Zwar häufen sich die Beobachtungen eher zu Therapiebeginn, doch auch nach sechs bis acht Monaten problemloser Einnahme ist das plötzliche Auftreten eines ACE-Hemmer-Reizhustens möglich.“ Pathophysiologisch wird meist auf den verminderten Bradykinin-Abbau verwiesen, klinisch zählt vor allem die konsequente differenzialdiagnostische Einordnung.

Betablocker

Eine häufig einsetzte Medikamentenklasse sind Betablocker. Für den Einsatz von Bisoprolol stellt das schwere Asthma eine Kontraindikation dar, während u.a. Diabetes mellitus, Hypertonie in der Schwangerschaft oder eine Aortenklappenstenose als Warnhinweise gelten, die ein entsprechendes Monitoring bedingen. Interessant ist der Blick auf Verdachtsmeldungen aus Sicherheitsdatenbanken: Bei selektiven Betablockern werden Asthmaereignisse unterschiedlich häufig berichtet. So wird im Meldesystem der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA für Bisoprolol ein Anteil von etwa 5% an Asthma-bezogenen Nebenwirkungsmeldungen genannt, während für Metoprolol und Nebivolol niedrigere Zahlen registriert sind.² Wolzt: „Diese Daten haben keine Head-to-Head-Evidenz, können aber in der Praxis als Hinweis dienen, welche Wirkstoffe bei bestehendem Asthma vorzuziehen sind.“ Als Regel gilt: niedrig dosieren, langsam titrieren, Risikopatient:innen eng überwachen.

Opiate und Opioide

Besonders nach Überdosierung durch intravenöse Anwendung oder nasale Aufnahme von Opiaten bzw. Opioiden werden Lungenödeme beschrieben. Sie können noch bis zu 24 Stunden nach der Überdosis auftreten – also auch dann, wenn die unmittelbare Intoxikationsphase bereits antagonisiert oder klinisch überwunden scheint. Daraus folgt laut Wolzt als praktische Konsequenz: Das Monitoring mit Überwachung der Sauerstoffsättigung darf nicht zu früh beendet werden.

Viele Krankheitsbilder –herausfordernde Diagnose

Angesichts der vielen weiteren Interaktionen bzw. pulmologischen Nebenwirkungen von Medikamenten besteht die Problematik nicht angesichts der Tatsache, dass man sie nicht alle kennen kann, sondern auch in der herausfordernden Diagnostik. „Da es kaum Biomarker dafür gibt, muss man anhand des klinischen Syndroms eine Bezugswahrscheinlichkeit zu infrage kommenden Medikamenten herausdestillieren“, so Wolzt. Zudem gibt es oft keinerlei pulmonale Vorbefunde und schon gar kein hochauflösendes CT-Bild (HRCT) vor Therapiebeginn als Vergleich.

Zeitlich treten viele strukturelle Veränderungen innerhalb der ersten drei Monate unter kontinuierlicher Exposition auf. Das erklärt sich aus dem notwendigen Gewebeumbau: Zellinfiltration, fibrotische Umgestaltung und Narbenbildung benötigen eine gewisse Zeit, bevor sie funktionell relevant und symptomatisch werden. Ausnahmen sind akute Ereignisse wie Bronchospasmus oder Lungenödem. Gerade bei bekannten Risikomedikamenten sollte daher früh an Lungenfunktionsdiagnostik gedacht werden, so Wolzt. Eine regelmäßige Lungenfunktionsmessung kann wertvolle Vergleichswerte liefern und eine problematische Entwicklung früher sichtbar machen als unspezifische Beschwerden.

Interstitielle Lungenveränderungen

Wolzt präsentierte in seinem Vortrag konkrete Fallbeispiele von interstitiellen Lungenveränderungen, die durch Methotrexat, Amiodaron, Nitrofurantoin und antineoplastische Therapeutika wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren hervorgerufen werden.³

Amiodaron

Zu den bekannt „schwierigen“ Substanzen bezüglich DILD zählt das „Chamäleon“ Amiodaron: Pulmonale Nebenwirkungen können akut, nach wenigen Tagen, nach Wochen bis Monaten, aber auch erst nach 10 Jahren auftreten. Die Pathogenese ist entsprechend vielschichtig: Toxische Gewebeeinlagerung, metabolische Effekte etwa über Schilddrüsenfunktionsstörungen sowie immunologische Mechanismen können dabei zusammenwirken. Risikofaktoren sind höheres Alter (>40 Jahre), eingeschränkte Nierenfunktion, pulmonale Grunderkrankungen, Dosis und Expositionsdauer, genetische Prädisposition, Rauchen sowie vorausgegangene Chemo- oder Strahlentherapie. Im CT können diffuse Veränderungen wie milchglasartige Trübungen, Verdichtungen und teils noduläre Muster auftreten.

Methotrexat

Methotrexat wird häufig bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen und einigen neoplastischen Erkrankungen eingesetzt. „Auch Methotrexat kann praktisch alles ‚bieten‘ – vom akuten Asthmaanfall bis hin zu Pneumonitis“, führte Wolzt aus. Besonders problematisch ist, dass bis zur Besserung nach dem Absetzen Monate vergehen können. Daraus ergibt sich ein zentrales präventives Argument: Wer unter potenziell pneumotoxischer Therapie konsequent die Lungenfunktion dokumentiert, kann auch früher auf Veränderungen reagieren.

„Die Inzidenz von DILD ist bei rheumatoiden Erkrankungen besonders hoch“, betonte Wolzt. Rheumatoide Erkrankungen können selbst häufig mit pulmonaler Beteiligung assoziiert sein und werden zugleich häufig mit Medikamenten behandelt, die DILD hervorrufen können. Im Fall von Methotrexat ist etwa einer von zehn Patienten von Lungenveränderungen betroffen. Insbesondere in der Hochdosis-Therapie kommt es gehäuft dazu (aseptische Granulome, interstitielle Infiltrate, eosinophile Pneumonie, ARDS), speziell in Kombination mit TNF-α-Blockern wie Rituximab, Abatacept, Tocilizumab. Bei Rheumapatient:innen sollte das Monitoring daher neben Laborwerten auch regelmäßige Lungenfunktionstests umfassen, vor allem bei vorhandenen Risikofaktoren und Therapieintensivierung. Wolzt: „Diese Vorsichtsmaßnahme fehlt mir derzeit noch in den Leitlinien.“

Nitrofurantoin

Nitrofurantoin wird häufig zur Behandlung und Prophylaxe von Harnwegsinfektionen eingesetzt und kann selten schwerwiegende Nebenwirkungen in der Lunge, u.a. interstitielle Pneumonien und Fibrose, auslösen. Die Nitrofurantoin-induzierte pulmonale Toxizität tritt meist akut und fast ausschließlich bei Frauen auf, da diese eine erhöhte Anfälligkeit für wiederkehrende Harnwegsinfektionen aufweisen.¹

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Zu den Immun-Checkpoint-Inhibitoren zählen PD-1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab), PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab), CTLA-4-Inhibitoren (Ipilimumab). „Sie sind mittlerweile Standardtherapie bei vielen soliden Tumoren, wobei die Gruppe der Patient:innen mit nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen besonders häufig von DILD betroffen ist, nämlich bis zu einem von fünf Patienten unter kontrollierten Beobachtungen“, erklärte Wolzt. Die Vulnerabilität für die „Checkpoint-Pneumonitis“ erklärt sich durch häufig vorliegende zusätzliche Risikofaktoren: Raucheranamnese, vorbestehende ILD, Tumorresektionen, Bestrahlung und reduzierte pulmonale Reserve. Das Onset ist typischerweise ein bis drei Monate nach Therapiebeginn, wie Zulassungsstudien zeigen. Bildgebend können Veränderungen wie z.B. multifokale Konsolidierungen postinfektiös anmuten, obwohl sie medikamentös getriggert sind. Regelmäßige Lungenfunktionsmessungen sind auch in diesem Kontext unverzichtbar, früh erkannte Veränderungen sind zumindest teilweise reversibel.

„Antibody-drug conjugates“ (ADC)

Antibody-Drug-Konjugate sind monoklonale Antikörper, die mit zytotoxischen Wirkstoffen gekoppelt sind. Dazu zählen Trastuzumab-Deruxtecan (HER2), Datopotamab-Deruxtecan (TROP-2), Telisotuzumab-Vedotin (c-MET) und Patritumab-Deruxtecan (HER3). Sie adressieren Tumorstrukturen gezielt, können aber auch Immunkomplexreaktionen und in der Folge interstitielle Lungenerkrankungen bzw. Pneumonitiden zumindest mitverursachen. Schätzungen gehen davon aus, dass jeder Zehnte unter Therapie davon betroffen ist. Wolzt: „Das ist klinisch bedeutsam, weil es sich nicht um exotische Einzelfälle handelt, sondern um Nebenwirkungsbilder, die bei modernen Therapien aktiv gesucht werden müssen.“ Zu den Risikofaktoren zählen pulmonale Komorbiditäten und Niereninsuffizienz. Gegengesteuert wird mit frühzeitiger Steroidbehandlung, Dosisreduktion bzw. Wechsel auf ein anderes Regime.

Erhöhtes Aspirationsrisiko durch GLP-1-Rezeptor-Agonisten

Einen anderen Mechanismus zeigen GLP-1-Rezeptor-Agonisten wie Semaglutid. Hier steht nicht die toxische Lungenschädigung im Vordergrund, sondern das perioperative Aspirationsrisiko durch die verzögerte Magenentleerung. Daher wurden 2025 die Fachinformationen entsprechend angepasst. Für elektive Eingriffe bedeutet dies laut Wolzt: rechtzeitig pausieren oder, wenn notwendig, Prokinetika zur Beschleunigung der Peristaltik einsetzen.

Epidemiologie und Fazit für die Praxis

Im FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) sind rund 350 Medikamente mit DILD-Sicherheitssignalen angeführt. Arzneimittelgruppen mit besonderer Relevanz sind antineoplastische und kardiovaskuläre Medikamente sowie Rheumatherapeutika. Epidemiologisch häufen sich DILD-Meldungen bei Patient:innen ab 70. Das ist plausibel: Längere Expositionszeiten, Multimorbidität, eingeschränkte Organfunktionen und pulmonale Vorschäden erhöhen die Vulnerabilität. Amiodaron nimmt bei Hochbetagten (>80 Jahre) eine prominente Stellung ein, immunmodulatorische und onkologische Therapien dominieren in den mittleren bis höheren Altersgruppen (Tab. 2).⁴

Für die Praxis gilt: Bei Dyspnoe, Leistungsabfall, trockenem Husten, unklarer klinischer Verschlechterung oder atypischer Bildgebung muss die Medikation aktiv hinterfragt werden – nicht jede Verschlechterung ist einem Infekt, einer Progression oder einer COPD-Exazerbation zuzuordnen. Parameter wie Dosis, Therapiedauer, pneumologische Komorbiditäten, Nierenfunktion, Raucherstatus und Vorbehandlungen müssen in die Risikobewertung einfließen. Je früher die Exposition beendet, die Dosis reduziert, ein Regime gewechselt bzw. eine Steroidtherapie eingeleitet wird, desto größer ist die Chance, irreversible Schäden zu vermeiden.

Wolzt verwies abschließend auf Pneumotox ( www.pneumotox.com ), ein Online-Kompendium zu medikamentös induzierten Lungenerkrankungen. Dort kann sowohl anhand der Substanz als auch des Krankheitsbildes nach weiterführenden Informationen gesucht werden.

Quelle:

Literatur: